Traitement de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée

L’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (ICFEP) est un syndrome qui n’a pas encore livré tous ses secrets^1-4 même si les travaux sont nombreux. Il n’y a pas, à ce jour, de traitement recommandé hormis les diurétiques contre la congestion et les médicaments antihypertenseurs pour contrôler la pression artérielle systémique.⁵

La Heart Failure Association de l’European Society of Cardiology^{6, 7} a publié de nouvelles recommandations diagnostiques. Et des études randomisées sont en train de révolutionner la pratique.
En effet, le diagnostic positif reste parfois difficile car l’ICFEP n’est pas une maladie mais un syndrome regroupant différents phénotypes justifiant sans doute des stratégies thérapeutiques différentes.^{8, 9}

La physiopathologie de l’ICFEP n’est pas encore parfaitement éclaircie, mais l’hypothèse d’un couplage ventriculo-artériel défavorable est notamment évoquée. Que ce soit au niveau de l’arbre artériel systémique ou pulmonaire selon les phénotypes, il semble exister des résistances anormalement élevées. Celles-ci, qu’elles soient liées ou non à un processus inflammatoire complexe, participent à une postcharge anormalement élevée qui altère les fonctions ventriculaires et atriales (prévalence élevée de la fibrillation atriale).^{20, 21} Récemment, une attention particulière a été portée sur les conséquences et sur l’implication de l’oreillette gauche dans l’expression clinique de l’ICFEP.²²

Historiquement, le test de confirmation diagnostique retenu comme gold standard est le cathétérisme droit de repos et d’effort. En pratique, cet examen est néanmoins difficile d’accès et invasif. Il n’est donc utilisé que dans les cas complexes et litigieux.
Dans les essais cliniques récents (tableau 1), le diagnostic repose en premier lieu sur la présence de quatre critères (fig. 1) :⁵
– une fraction d’éjection préservée (FEVG ≥ 50 %) ;
– une hypertrophie ventriculaire gauche ;
– une augmentation des pressions de remplissage (importance de la taille de l’oreillette gauche dont le volume normal est inférieur à 34 mL/m²)²³
– la présence de symptômes ou de signes d’insuffisance cardiaque certifiés par un dosage de peptides natriurétiques.
Les définitions actuelles, telles celles des recommandations de l’European Society of Cardiology (ESC), sont simples et pratiques. Il faudrait sans doute cependant travailler à augmenter la spécificité de ces critères pour ne pas inclure à tort des patients non insuffisants cardiaques, ce qui fut certainement le cas dans les grandes études randomisées comme I-Preserve ou TOPCAT.^{12, 24, 25}
Dans cet objectif, plusieurs appro­ches se font jour (fig. 2).

Il n’existe pas de preuve claire à ce jour de l’intérêt de cette démarche, du moins pas en utilisant un biomarqueur unique.

Lors de l’échocardiographie transthoracique, l’évaluation du strain (capacité de déformation myocardique) atrial s’avère désormais encouragée par les dernières recommandations ; elle permet d’améliorer la performance de l’échocardiographie, examen fondamental pour le diagnostic positif et phénotypique de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée. (fig. 3).²⁶

La réalisation d’un test dynamique semble très prometteuse. En effet, les ventricules gauche et droit font face à une postcharge élevée au repos mais c’est bien dans les conditions de stress que l’équilibre est rompu et que le patient manifeste des signes d’insuffisance cardiaque droite, gauche ou mixte selon les phénotypes.^{27, 28} Effectuer un test d’effort sous-maximal permettrait donc de mettre en évidence une absence d’adaptation au stress : absence de réserve contractile mais aussi sans doute de capacité de relaxation (e’ en Doppler tissulaire). Cette trop grande rigidité et cette absence d’adaptation aux changements de conditions de charge expliqueraient certainement les symptômes et permettraient de distinguer l’insuffisant cardiaque à fraction d’éjection préservée du patient âgé hypertendu avec remodelage ventriculaire gauche concen­trique.
Plusieurs travaux ont été menés dans ce sens. Récemment, il a même été proposé une méthode standardisée pour effectuer cette échocardiographie d’effort sous-maximale afin de tester le patient ICFEP.²⁹
Dans la pratique clinique, on observe que les ventricules, rigides, ne s’adaptent pas à l’augmentation de la postcharge liée à l’effort et que plusieurs signes apparaissent, dès les premiers coups de pédale :
– une fuite tricuspide avec une augmentation des pressions pulmonaires estimées (au-delà de 60 mmHg en moins de 4 à 5 minutes) ;
– une absence d’augmentation de S’ et e’ tel qu’enregistré à l’anneau mitral (en Doppler tissulaire pulsé) avec, de fait, une augmentation rapide du rapport E/e’ ; une fuite mitrale est aussi possible (tableau 2) ;
– une absence d’augmentation du débit cardiaque, du volume d’éjection systolique comme du strain global longitudinal.^{30, 31}
Il semble donc très pertinent d’utiliser l’échocardiographie d’effort en cas de doute diagnostique.
Cependant, les critères qui permettront de distinguer l’ICFEP du sujet âgé hypertendu, dyspnéique car « bronchopathe » (par exemple) ou, plus difficile encore, dyspnéique car uniquement en surcharge pondérale ne sont pas clairement énoncés à l’heure actuelle.

La découverte d’une valvulopathie dans le contexte d’une ICFEP est un souci diagnostique.
La fuite mitrale est en effet le plus souvent secondaire et très dépendante de la charge.
La sténose aortique est, quant à elle, souvent dite « à bas débit paradoxal », c’est-à-dire à bas gradient, bas débit, mais à fraction d’éjection préservée.^{32, 33}

Le phénomapping est une approche nouvelle utilisant « la puissance de calcul » d’outils informatiques. Elle permettrait de s’appuyer sur l’ensemble des données cliniques et paracliniques recueillies chez les patients pour identifier des paramètres communs à différents types d’ICFEP répondant à un pronostic proche et justifiant peut-être des attitudes thérapeutiques identiques.⁹ Ainsi, Mele et al.³⁴ considèrent plusieurs paramètres :
– l’élévation ou non des pressions de remplissage (Vmax de la fuite tricuspide supérieure à 2,8 m/s, E/e’, volume de l’oreillette gauche) ;
– la qualité du volume d’éjection systolique (stroke volume inférieur ou égal à 30 mL/m² ou préservé) ;
– la fonction du ventricule droit avec TAPSE (tricuspid annular plane systolic excursion) [inférieur ou égal à 17 mm pour définir la dysfonction].
Il est ainsi possible de distinguer quatre sous-groupes ayant des pronostics démontrés significativement différents par les auteurs.^{34, 35}

Il existe aussi des formes particulières d’ICFEP et en particulier celle de l’amylose à transthyrétine (TTR) qui est retrouvée dans 13 % des cas de patients ayant une ICFEP. Son diag­nostic est important car un traitement spécifique est possible. Il faut rechercher un strain en cocarde (fig. 4) et s’aider de la fixation assez spécifique du massif cardiaque lors d’une scintigraphie osseuse (où normalement le massif cardiaque ne fixe pas).^{36, 37}

Y aura-t-il une place pour un traitement uniformément validé de ce syndrome ?

L’étude PARAGON testant le valsartan 160 mg versus le sacubitril-valsartan 200 mg deux fois par jour,¹⁰ confirme les espoirs déçus des études précédentes.^{11, 12} Des signaux en faveur de la molécule testée ont été observés, mais la différence entre les deux groupes est non significative et n’autorise donc pas une large prescription pour les patients répondant aux critères d’inclusion de PARAGON (tableau 1).

De nouvelles classes thérapeutiques émergent dans l’insuffisance cardiaque systolique agissant par des voies différentes tels le vericiguat, stimulateur de la guanylate cyclase soluble (sGC)¹³ ou les inhibiteurs des cotransporteurs sodium-glucose de type 2 (iSGLT2)¹⁴ [dapagliflozine, empagliflozine].
L’étude EMPEROR-Preserved,¹⁵ essai de phase 3 en double aveugle, a comparé l’effet de l’empagliflozine versus placebo chez des patients avec insuffisance cardiaque à fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) préservée et modérément altérée (supérieure à 40 %). 5 988 patients ont été recrutés ; le critère de jugement principal était composite : mortalité cardiovasculaire ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Seuls 13,8 % des patients du groupe empagliflozine ont présenté un événement contre 17,1 % dans le groupe placebo (hazard ratio [HR] : 0,79 ; intervalle de confiance à 95 % [IC : 95 %] : 0,69-0,9 ; p < 0,001) avec un effet principalement sur la diminution des hospitalisations, que le patient soit diabétique ou non.
Une deuxième étude portant sur la dapagliflozine, DELIVER, basée sur le même schéma, confirme ce résultat positif.^{16, 17} Les résultats obtenus avec la dapagliflozine confirment et imposent cette classe thérapeutique comme un pilier de la prise en charge de toute insuffisance cardiaque.

Pour autant, les études sont basées sur l’inclusion large de patients appartenant à différents phénotypes (sur la base des critères des guidelines). Aucune étude thérapeutique n’a, à ce jour, été conduite sur la base d’une caractérisation phénotypique précise. De nouvelles classes devraient ainsi être testées pour répondre à des anomalies propres à certains phénotypes comme celui avec atteinte ventriculaire droite prédominante.

Même si la prescription d’iSGLT2 devient incontournable,¹⁷ il est nécessaire d’insister sur les mesures de prévention : contrôle des facteurs de risque, activité physique et hygiène de vie restent les meilleurs moyens de prévenir l’apparition des symptômes.^{18, 19}

L’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (ICFEP) doit être précisément diagnostiquée mais sans doute aussi phénotypée. Il n’y avait jusqu’à il y a peu, aucun traitement validé (sauf pour l’amylose TTR). Nul doute que des traitements spécifiques verront le jour sous peu et que l’avènement des iSGLT2 dans cette indication vont impacter positivement la vie des patients. Le développement de traitements ciblant les atteintes prédominantes du cœur droit et d’autres visant les conditions de charges et l’atteinte du cœur gauche (pas seulement le ventricule, mais aussi l’oreillette) est nécessaire. D’autres molécules sont encore à l’étude…³⁸