Traitement de l’ostéoporose

Le traitement de l’ostéoporose nécessite une prise en charge globale associant les traitements médicamenteux et non médicamenteux. Son but est de prévenir la survenue de fractures par fragilité et leurs conséquences, pouvant générer douleur, handicap et surmortalité. Nous n’aborderons pas la prise en charge des ostéoporoses secondaires ni les thèmes traités par ailleurs dans ce dossier de La Revue du Praticien (indications thérapeutiques, vitamine D et traitement hormonal de la ménopause).

V. tableau 1.
La normalisation des apports vitamino-calciques est indispensable, l’ensemble des traitements anti-ostéoporotiques ayant prouvé leur efficacité après normalisation de ces apports.¹ Chez les sujets de plus de 50 ans, les apports calciques recommandés sont de 1 200 mg/j chez la femme et 1 000 mg/j chez l’homme (Plan national nutrition santé 2016).^{1, 2} Les apports alimentaires sont à privilégier (produits laitiers et eaux minérales riches en calcium) et peuvent être évalués par un auto-questionnaire disponible en ligne sur le site du Groupe de recherche et d’information sur les ostéoporoses (www.grio.org).^{1 , 3, 4} Une supplémentation médicamenteuse est prescrite uniquement si les apports recommandés ne sont pas atteints, l’association d’une incidence accrue d’accidents cardiovasculaires et de supplémentation calcique chez les femmes âgées ayant été rapportée essentiellement chez celles dont l’apport calcique était spontanément suffisant.^{1, 3, 4} Il est recommandé d’obtenir une concentration en 25(OH) vitamine D de l’ordre de 75 nmol/L.¹ Une malnutrition protéino-énergétique est recherchée et éventuellement corrigée.³ L’éviction de facteurs de risque tels que la consommation excessive d’alcool ou le tabagisme doit être encouragée.^{1, 5}
La prévention des chutes est primordiale dans la prise en charge de l’ostéoporose, incluant les conseils d’aménagement du domicile, d’habillage et chaussage, la réduction des traitements inducteurs de troubles de la vigilance, du tonus musculaire ou d’hypotension ­orthostatique, la détection et la correction des troubles visuels (cataracte, dégénérescence maculaire liée à l’âge et glaucome) et la prise en charge des troubles de la marche.^{1, 4, 5} Une activité physique régulière, adaptée aux capacités physiques du patient et acceptée par celui-ci, est recommandée, en privilégiant les exercices responsables d’impacts intenses, brefs et répétés.^{1, 5} Cette prise en charge non médicamenteuse concerne l’ensemble des patients et doit être appliquée tout au long de leur vie. Il est important de préciser au patient que, si ces mesures sont indispensables, elles ne sont cependant pas suffisantes en cas d’ostéoporose avérée.^{1, 4}

Les traitements spécifiques de l’ostéoporose sont de deux types : ostéoformateurs (tériparatide) et inhibiteurs de la résorption osseuse (bisphosphonates, dénosumab, raloxifène et traitement hormonal de la ménopause). Le tableau 2 résume les différentes molécules disponibles, leur mode d’administration, l’efficacité selon le site considéré et leurs indications. Le tableau 3 résume leurs effets indésirables, leurs contre-indications et les précautions d’emploi.^{1, 4, 6}

Le tériparatide est actuellement le seul agent anabolique osseux disponible en France. Il réduit le risque de fracture vertébrale et périphérique (tableau 2).^{4, 6, 7} Il est indiqué dans la prise en charge de l’ostéoporose post-ménopausique, masculine et cortisonique, et remboursé chez les patients ayant au moins deux fractures vertébrales (tableau 2).^{1, 6} Administré en injection quotidienne sous-cutanée (auto-injection par stylo prérempli), il se prescrit sur une séquence thérapeutique de 18 mois avec, à la fin de cette séquence, un relais par un inhibiteur de la résorption osseuse (bisphosphonates ou ­dénosumab).^{1, 4, 6, 7} Le tériparatide se prescrit sur une ordonnance de médicaments d’exception. En raison du risque potentiel d’ostéosarcome, la durée maximale cumulée de traitement pour un même patient est limitée à 24 mois, et le tériparatide est contre-indiqué en cas d’antécédent de radiothérapie ou de pathologie osseuse maligne, hypercalcémie, lithiase rénale, maladie de Paget, maladies métaboliques osseuses autres que l’ostéo­porose post-ménopausique, et chez l’enfant ou l’adolescent (tableau 3).^{4, 6, 7} À l’initiation du traitement, un bilan biologique vérifie la fonction rénale, l’absence ­d’hypercalcémie, la normalité des phosphatases alcalines, l’uricémie et l’absence de cause d’ostéoporose contre-indiquant le tériparatide, notamment gamma­pathie monoclonale, myélome, hémopathie hyper­parathyroïdie et hyperthyroïdie non contrôlée.⁴ Une augmentation légère et transitoire de la calcémie peut être observée après l’injection de tériparatide, atteignant un maximum en 4 à 6 heures et revenant aux valeurs basales en 16 à 24 heures. Ainsi, si la calcémie est contrôlée, l’analyse doit être faite au minimum 16 heures après la dernière injection de tériparatide, et l’utilisation doit être prudente en cas de traitement digitalique associé, l’hypercalcémie pouvant prédisposer à la toxicité des digitaliques.

Modulateurs sélectifs des récepteurs aux estrogènes (SERM)

Le raloxifène, seul agoniste et antagoniste des récepteurs aux estrogènes disponible en France pour le traitement de l’ostéoporose, est un faible inhibiteur de la résorption osseuse permettant de réduire le risque de fracture ­vertébrale, mais il ne réduit pas le risque de fracture non vertébrale ou de la hanche chez la femme ménopausée.^{1, 6, 8} Il peut aggraver les bouffées de chaleur, augmente, comme les estrogènes, le risque de thrombose veineuse, et, chez les femmes ayant des facteurs de risque pour les maladies coronariennes, il est associé à un risque accru de décès par accident vasculaire cérébral (tableau 3).^{1, 4, 6, 9} En revanche, il réduit de 90 % le risque de cancer du sein invasif positif pour les récepteurs aux estrogènes, il n’est pas associé à un risque accru d’ostéonécrose de la mâchoire ou de fracture atypique du fémur, et son mode de prise est simple (1 cp/j sans précaution particulière par rapport au repas).^{1, 4} Le raloxifène est contre-indiqué en cas d’antécédents thromboemboliques veineux, de cancer de l’endomètre ou de saignement génital inexpliqué et à utiliser avec prudence en cas de facteurs de risque d’accident vasculaire cérébral.^{1, 4, 6} La mise en route d’un traitement par raloxifène est l’occasion d’actualiser le bilan gynécologique (tableau 3). Ainsi, le raloxifène est une option thérapeutique à réserver aux femmes ménopausées, sans symptômes climatériques, ayant un risque de fracture vertébrale accru mais périphérique peu élevé (femmes de moins de 70 ans [non remboursé au-delà de 70 ans], T-score fémoral supérieur à -3 déviations standard, pas de risque de chute, pas d’antécédent de fracture périphérique), d’autant plus si elles sont à risque de cancer du sein.^{1, 4, 6}

Bisphosphonates

Les bisphosphonates représentent la classe théra­peutique la plus utilisée dans la prise en charge de ­l’ostéoporose (post-ménopausique, masculine et cortico-­induite). Ce sont de puissants inhibiteurs de la résorption osseuse, caractérisés par la rémanence de leurs effets à l’arrêt du traitement. Ils réduisent le risque de fracture vertébrale, non vertébrale et de la hanche (tableau 2).^{1, 4, 6} Trois molécules sont disponibles pour le traitement de l’ostéoporose : l’alendronate et le risédronate en forme orale, l’acide zolédronique en forme injectable. Les effets indésirables et les contre-indications sont décrits dans le tableau 3. À l’initiation du traitement par un bisphosphonate, la calcémie, les fonctions rénale et hépatique et la réplétion en vitamine D doivent être contrôlées.
Les bisphosphonates oraux sont mal absorbés et peuvent entraîner des lésions œsophagiennes en cas de rétention dans l’œsophage. Ils sont donc contre-­indiqués en cas de reflux gastro-œsophagien ou de pathologie de la vidange œsophagienne et doivent être pris le matin à jeun 30 minutes avant le petit déjeuner, debout ou assis (sans se recoucher), avec un grand verre d’eau du robinet (ou eau plate peu minéralisée).⁶ L’administration étant intermittente, il peut arriver que le patient oublie son traitement : il faut lui expliquer qu’au moment où il se rend compte de l’oubli, il doit prendre le traitement et reprendre la prise suivante à la date normale : par exemple, s’il prend l’alendronate 70 mg le lundi et se rend compte de l’oubli le jeudi, il prend le comprimé le jeudi et la prise suivante le lundi. Si le traitement est pris moins de 8 fois sur 10, l’efficacité diminue, et moins de 1 fois sur 2, le traitement n’est plus efficace.¹⁰ Une exception pour le mode de prise : Actonel gastro-résistant se prend juste après le petit déjeuner.
L’acide zolédronique 5 mg est administré en per­fusion à domicile une fois par an sur 15 minutes au ­minimum. Le patient doit être informé du risque de syndrome pseudogrippal survenant 1 fois sur 10 à la première perfusion ; il est résolutif en quelques jours et s’atténue ou disparaît aux perfusions suivantes ­(tableau 3).^{1, 4} Il s’agit d’un effet indésirable non grave dont le mécanisme est connu (relargage de cytokines) mais qu’on ne sait pas prédire à l’échelon individuel. Pour pallier cet effet, on recommande le jour de la perfusion et les 3 jours suivants de prendre de manière systématique du paracétamol, en plus d’une bonne hydratation. Des altérations de la fonction rénale ont été observées après administration d’acide zolédronique, surtout chez des patients ayant une altération rénale préexistante ou des facteurs de risque (âge avancé, prise de médicaments néphrotoxiques ou de diurétiques, déshydratation).⁴ La fonction rénale doit être contrôlée avant chaque perfusion (contre-indication si clairance de la créatinine < 35 mL/min), le patient doit être correctement hydraté avant la perfusion, et la durée de perfusion allongée en cas d’insuffisance rénale modérée. Des ­fibrillations atriales (2,5 % contre 1,9 % sous placebo) ont été observées après perfusion d’acide zolédronique, mais il n’y a pas d’association clairement établie ; l’Agence nationale de sécurité du médicament suggère une précaution d’emploi mais ne contre-indique pas son utilisation.¹¹
Deux types d’événements indésirables rares ont été décrits au cours des dernières années lors de l’utilisation des bisphosphonates : les ostéonécroses de la mâchoire et les fractures fémorales atypiques.
Les ostéonécroses de la mâchoire sont des complications graves mais rares chez les patients recevant des bisphosphonates dans le cadre de l’ostéoporose (incidence comprise entre 1/10 000 à 1/100 000).¹ Les procédures chirurgicales dentaires et le mauvais état bucco-dentaire étant des facteurs de risque d’ostéonécrose, il est nécessaire à l’initiation du traitement de rappeler au patient les bonnes règles d’hygiène bucco-dentaire et de l’informer sur le risque d’ostéonécrose de la mâchoire, en rappelant bien que ce risque est très rare dans le cadre des traitements de l’ostéoporose, bien inférieur aux bénéfices attendus du traitement. Une fiche d’information issue des recommandations de la Société française de stomatologie, chirurgie maxillo-faciale et chirurgie orale, disponible sur le site du GRIO dans la boîte à outils « ostéoporose», peut lui être remise (v. encadré).¹² Si le patient bénéficie d’un suivi dentaire régulier et en l’absence de soins chirurgicaux programmés ou de symptômes dentaires, le traitement peut être débuté, et un suivi dentaire programmé. Si le patient n’a pas de suivi dentaire, il est recommandé de consulter un dentiste.¹ Les soins conservateurs et parodontaux superficiels peuvent être débutés sans différer l’introduction du traitement.^{1, 12} Les actes chirurgicaux doivent être pratiqués, et la cicatrisation obtenue avant instauration du traitement si le risque fracturaire le permet. En cas de risque élevé de fracture à court terme (fracture sévère), l’évaluation dentaire ne doit pas retarder la mise en route du traitement, et les actes chirurgicaux sont alors réalisés simultanément.¹ Les soins dentaires conservateurs doivent être réalisés comme en population générale.¹² Il est ­recommandé d’effectuer les soins dentaires au début du traitement, le risque d’ostéonécrose de la mâchoire augmentant avec la durée du traitement. Au cours du traitement, un suivi bucco-dentaire régulier est réalisé, au moins une fois par an (comme devrait le faire l’ensemble de la population).⁶ Les données actuelles ne ­permettent pas de considérer que la prise de bisphos­phonates pour une ostéoporose est une contre-indication à la mise en place d’implants dentaires.^{1, 13}
Le risque absolu de fracture atypique du fémur chez les patients traités par bisphosphonates est bas et estimé entre 3,2 et 50 patients années selon les études. Il s’observe généralement après des durées prolongées de traitement. On évoque le diagnostic devant des douleurs mécaniques persistantes de l’aine ou de la cuisse.^{1, 4}

Le dénosumab (Prolia), un anticorps monoclonal anti-­RANKL, est un puissant inhibiteur de la résorption osseuse, efficace pour prévenir le risque de fracture vertébrale, non vertébrale et fracture de la hanche (tableau 2). Il est administré par injection sous-cutanée (60 mg) tous les 6 mois. Il est remboursé dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique, en deuxième intention, en relais des bisphosphonates. Les effets indésirales et les contre-indications sont décrits dans le tableau 3. La fonction rénale et la calcémie doivent être vérifiées avant injection. Il existe une discrète majoration du risque infectieux, en particulier urinaire, voies respiratoires supérieures, érysipèle. Le risque d’ostéonécrose de la mâchoire et de fracture atypique des fémurs est similaire à celui des bisphosphonates. Un risque de rebond du remodelage osseux lors de l’arrêt du traitement peut conduire à des fractures vertébrales multiples, ce qui nécessite un relais par un bisphosphonate à haute rémanence à l’interruption du traitement.^{1, 4, 6, 14} Le patient et le prescripteur doivent être informés de l’importance de la régularité des injections (ne pas retarder au-delà de 3 mois l’injection) et de la nécessité de ce relais.

Le choix du traitement est une décision qui doit être partagée avec le patient.
En cas de fracture du col fémoral, l’acide zolédronique est à considérer en première intention : il est le seul ayant démontré un effet antifracturaire dans cette population et réduit la mortalité de ces fractures sévères. Chez les patients ayant deux fractures vertébrales, le tériparatide peut être prescrit en première intention.
L’acide zolédronique et le dénosumab, administrés par voie parentérale, peuvent être privilégiés dans les situations suivantes : fractures de l’extrémité supérieure du fémur, densité minérale osseuse très basse, présence de comorbidités et notamment troubles mnésiques, défaut d’observance et poly­médication.
Après 18 mois de traitement par tériparatide, un relais par un inhibiteur de la résorption osseuse (bisphosphonate ou dénosumab) doit être mis en place. Cette séquence doit être d’emblée expliquée au patient et peut être mise à profit pour assainir la cavité buccale si besoin en vue du relais. En l’absence de relais, la densité minérale osseuse baisse rapidement, et le bénéfice obtenu est perdu.^{4, 6, 7}
À l’issue d’une séquence thérapeutique par déno­sumab (lorsqu’au moins 2 injections de dénosumab ont été réalisées), un relais par un bisphosphonate à haute rémanence (acide zolédronique ou alendronate) doit être mis en place pour maintenir le bénéfice et prévenir le risque de rebond du remodelage osseux à l’origine de fractures vertébrales en cascade.^{1, 4, 6} Un certain degré d’activation du remodelage osseux doit être autorisé avant toute consolidation par bisphosphonate afin de promouvoir l’absorption de ce dernier dans la matrice osseuse : 9 mois après la dernière injection de dénosumab si l’acide zolédronique est choisi ou 6 mois après la dernière injection de dénosumab si l’alendronate est choisi, pour une durée minimale d’un an.⁴
Quelques mois après l’initiation des traitements oraux, on s’assure de la tolérance et de l’observance. Pour l’ensemble des traitements, on vérifie chaque ­année l’absence de fracture clinique ou perte de taille significative, de nouveau facteur de risque, de l’adhésion et la tolérance des traitements, et on réalise une nouvelle mesure de la densité minérale osseuse après 2 à 3 années de traitement pour un bisphosphonate oral, 3 ans pour l’acide zolédronique ou le dénosumab et 18 mois pour le tériparatide.¹

Comme pour toutes les maladies chroniques, l’éducation thérapeutique est un point crucial, ce d’autant que le mode de prise peut être contraignant (bisphosphonates oraux), que l’ostéoporose n’est souvent pas perçue comme une maladie grave, voire une maladie tout court (mais plus comme une fatalité normale à la suite d’une chute) et que les effets indésirables ont été très médiatisés. L’adhésion aux traitements de ­l’ostéoporose est médiocre et responsable d’une diminution de leur efficacité.¹⁵ Le but du traitement doit être expliqué : il réduit le risque de fracture, et donc de douleur et de handicap, mais n’est pas en soi un traitement de la douleur. Les mesures non médicamenteuses sont indispensables mais pas suffisantes en cas d’ostéoporose avérée. On doit s’assurer que le patient comprend les effets du traitement, sa durée, le mode de prise des médicaments et l’importance des mesures non médicamenteuses à mettre en place en concertation avec le patient, pleinement acteur de cette prise en charge active.

La prise en charge de l’ostéoporose représente un enjeu de santé publique. La sévérité potentielle de l’ostéoporose, tant en termes de qualité de vie que de morbi-mortalité associée aux fractures sévères, nécessite une prise en charge globale non médicamenteuse et médicamenteuse. Nous disposons de traitements efficaces connus depuis de nombreuses années et dont la tolérance et les précautions d’emploi sont maintenant bien définies. Un des enjeux est de s’assurer de l’adhésion des patients aux traitements, afin qu’ils puissent bénéficier pleinement de leur action thérapeutique.