Plusieurs observations rapportent un risque de cascade fracturaire après un arrêt de dénosumab (Prolia). Qu’en est-il et comment gérer ce risque dans cette situation ?
L’augmentation du nombre de fractures ostéoporotiques est une des conséquences du vieillissement de la population. Les fractures de l’extrémité supérieure du fémur, de l’extrémité supérieure de l’humérus, du bassin… sont secondaires à des chutes ; les fractures vertébrales résultent le plus souvent d’un geste de la vie quotidienne. Ces quatre fractures, au contraire d’autres fréquentes telle la fracture du poignet, sont associées dans toutes les études prospectives épidémiologiques à une augmentation du risque de mortalité.1 En janvier 2016, la Direction de la recherche des études de l’évaluation et des statistiques du ministère de la Santé a rappelé que 1 femme sur 5 et 1 homme sur 3 meurent dans l’année qui suit une fracture de l’extrémité supérieure du fémur, et a recommandé de réduire la mortalité en relation avec cette fracture par le traitement de l’ostéoporose chez la femme et chez l’homme, l’encouragement à l’activité physique, et l’éducation à la prévention des chutes.2
Nous disposons de plusieurs traitements pharmacologiques ayant montré leur efficacité dans la réduction du nombre de fractures au cours de longues études prospectives randomisées contre placebo. Leur utilisation n’est pas optimale, comme le souligne le rapport de l’Assurance maladie en 2016, qui note que la prise en charge de l’ostéoporose en France est en deçà des référentiels recommandés par la Haute Autorité de santé et des recommandations internationales.3 Plusieurs paramètres peuvent expliquer cette insuffisance de prise en charge : la méconnaissance des complications possibles de certaines fractures ostéoporotiques, en termes de mortalité, de morbidité, de dépendance ;4, 5 les peurs et croyances des patients et des praticiens vis-à-vis de l’ostéoporose et des traitements ;6 les éventuelles difficultés d’identification des indications des traitements : les recommandations publiées sous l’égide de plusieurs sociétés savantes ont récemment clarifié ces indications en insistant sur le rôle des fractures, et l’usage raisonné de la densitométrie osseuse ;7 enfin, l’incertitude sur la durée du traitement, en raison de la crainte d’effets indésirables, de ces traitements a priori très prolongés, en raison de la chronicité de la maladie ostéoporotique.8
Nous disposons de plusieurs traitements pharmacologiques ayant montré leur efficacité dans la réduction du nombre de fractures au cours de longues études prospectives randomisées contre placebo. Leur utilisation n’est pas optimale, comme le souligne le rapport de l’Assurance maladie en 2016, qui note que la prise en charge de l’ostéoporose en France est en deçà des référentiels recommandés par la Haute Autorité de santé et des recommandations internationales.3 Plusieurs paramètres peuvent expliquer cette insuffisance de prise en charge : la méconnaissance des complications possibles de certaines fractures ostéoporotiques, en termes de mortalité, de morbidité, de dépendance ;4, 5 les peurs et croyances des patients et des praticiens vis-à-vis de l’ostéoporose et des traitements ;6 les éventuelles difficultés d’identification des indications des traitements : les recommandations publiées sous l’égide de plusieurs sociétés savantes ont récemment clarifié ces indications en insistant sur le rôle des fractures, et l’usage raisonné de la densitométrie osseuse ;7 enfin, l’incertitude sur la durée du traitement, en raison de la crainte d’effets indésirables, de ces traitements a priori très prolongés, en raison de la chronicité de la maladie ostéoporotique.8
Seuls les bisphosphonates ont un effet prolongé à l’arrêt du traitement
Les traitements les plus utilisés dans l’ostéoporose sont les bisphosphonates, qui agissent en se fixant avec une haute affinité dans la matrice osseuse au cours du remodelage, qu’ils diminuent. Leur très haute affinité fait que leur effet pharmacologique se poursuit alors même que le traitement est arrêté ; une perfusion d’acide zolédronique a un effet de plusieurs années sur les marqueurs de la résorption osseuse, et le maintien de la densité osseuse. Un effet prolongé a également été observé après interruption d’un traitement de 5 ans par alendronate. La clairance osseuse du risédronate est en revanche plus rapide. Cet effet très prolongé des bisphosphonates a permis d’élaborer des stratégies de pause d’administration de ces traitements.8 La prolongation de l’effet antifracturaire après l’arrêt de ces traitements reste toutefois un débat, et son opportunité dépend de la gravité du risque osseux initial.9
Mais cette propriété pharmacologique n’existe pas pour les autres traitements anti-ostéoporotiques : à l’arrêt du traitement hormonal substitutif, du raloxifène, du tériparatide, l’effet sur le remodelage osseux ne se maintient pas, et chez certaines patientes la diminution de la densité osseuse peut reprendre. Les conséquences sur le risque fracturaire à court terme de l’interruption de ces traitements n’ont pas été bien étudiées.
Le dénosumab (Prolia) est un anticorps anti-Rank-ligand, son effet anti-ostéoclastique est puissant, immédiat, dès la première injection. La résorption osseuse est inhibée pendant toute la durée du traitement, qui se fait sous forme d’une injection sous-cutanée semestrielle. Son effet antifracturaire a été démontré dans un essai thérapeutique de méthodologie optimale : 7 868 femmes de 60 à 90 ans à risque osseux ont été suivies pendant 3 ans. Pendant le suivi, le nombre de patientes avec fractures vertébrales et avec fractures de hanche a été de 264 (7,2 %) et 43 (1,2 %) dans le groupe « placebo », 86 (2,3 %) et 26 (0,7 %) dans le groupe « dénosumab ». La réduction relative du risque est donc de 68 % et de 40 % pour ces deux fractures.10
Mais cette propriété pharmacologique n’existe pas pour les autres traitements anti-ostéoporotiques : à l’arrêt du traitement hormonal substitutif, du raloxifène, du tériparatide, l’effet sur le remodelage osseux ne se maintient pas, et chez certaines patientes la diminution de la densité osseuse peut reprendre. Les conséquences sur le risque fracturaire à court terme de l’interruption de ces traitements n’ont pas été bien étudiées.
Le dénosumab (Prolia) est un anticorps anti-Rank-ligand, son effet anti-ostéoclastique est puissant, immédiat, dès la première injection. La résorption osseuse est inhibée pendant toute la durée du traitement, qui se fait sous forme d’une injection sous-cutanée semestrielle. Son effet antifracturaire a été démontré dans un essai thérapeutique de méthodologie optimale : 7 868 femmes de 60 à 90 ans à risque osseux ont été suivies pendant 3 ans. Pendant le suivi, le nombre de patientes avec fractures vertébrales et avec fractures de hanche a été de 264 (7,2 %) et 43 (1,2 %) dans le groupe « placebo », 86 (2,3 %) et 26 (0,7 %) dans le groupe « dénosumab ». La réduction relative du risque est donc de 68 % et de 40 % pour ces deux fractures.10
Que se passe-t-il à l’arrêt du dénosumab ?
Cet anticorps n’est pas présent dans l’os, mais dans le sang, et n’a bien entendu pas d’effet rémanent. L’absence d’effet prolongé du dénosumab après son arrêt, prédit par ses propriétés pharmacologiques, est connue depuis 2004, date de la première publication de la phase I, contrôlée contre placebo.11 En 2011, deux études12, 13 ont permis de quantifier l’évolution de la résorption osseuse et de la densité osseuse après interruption du traitement : les marqueurs de résorption osseuse ont augmenté, dépassant les valeurs initiales pendant plusieurs mois, avant de revenir à la normale ; en parallèle, la densité osseuse a diminué rapidement (le gain densitométrique obtenu sous traitement est perdu en 1 an), avec retour aux valeurs initiales au rachis et diminution de la densité osseuse fémorale en dessous des valeurs initiales. Ce phénomène est transitoire, puisqu’une étude histomorphométrique réalisée 2 ans après l’interruption montre des paramètres de résorption osseuse comparables à ceux observés chez des femmes ménopausées non traitées.14
La question est bien entendu celle du risque fracturaire provoqué par cet excès transitoire mais important de résorption osseuse. Plusieurs observations et cas cliniques ont été rapportés, faisant état après interruption du traitement par dénosumab de cascades fracturaires vertébrales.15-17 L’étude de phase III,10 qui a démontré l’effet antifracturaire du traitement contre placebo, a aussi permis d’analyser l’incidence des fractures chez les patientes interrompant le traitement pendant l’étude, qu’elles soient initialement dans le groupe « dénosumab » ou dans le groupe « placebo ». La première publication, en 2013, montrait l’absence de différence dans ces deux groupes, reconnaissant toutefois que la durée médiane de suivi était de 8 mois, et une large proportion de patientes recevaient un traitement anti-ostéoporotique de relais.18 La seconde étude, publiée 5 ans plus tard, a permis un recul plus prolongé et confirmé ce résultat :19 la proportion de patientes ayant une fracture vertébrale après l’interruption du traitement était de 7,1 pour 100 patientes/années chez les patientes précédemment traitées par dénosumab, et 8,5 pour 100 patientes/années chez les patientes préalablement traitées par placebo. Mais cette étude a montré que les fractures vertébrales étaient plus souvent multiples chez les patientes préalablement traitées par dénosumab, que par placebo : 61 et 39 % respectivement de patientes ayant des fractures vertébrales à l’arrêt du traitement ont une cascade fracturaire, soit un risque de cascade de 3,4 % en cas d’arrêt du dénosumab et 2,2 % après arrêt du placebo. Parmi les facteurs de risque de ces cascades fracturaires après l’arrêt du traitement, le principal déterminant est la présence de fractures vertébrales avant le début du traitement, c’est-à-dire la gravité de la maladie initiale.19
La question est bien entendu celle du risque fracturaire provoqué par cet excès transitoire mais important de résorption osseuse. Plusieurs observations et cas cliniques ont été rapportés, faisant état après interruption du traitement par dénosumab de cascades fracturaires vertébrales.15-17 L’étude de phase III,10 qui a démontré l’effet antifracturaire du traitement contre placebo, a aussi permis d’analyser l’incidence des fractures chez les patientes interrompant le traitement pendant l’étude, qu’elles soient initialement dans le groupe « dénosumab » ou dans le groupe « placebo ». La première publication, en 2013, montrait l’absence de différence dans ces deux groupes, reconnaissant toutefois que la durée médiane de suivi était de 8 mois, et une large proportion de patientes recevaient un traitement anti-ostéoporotique de relais.18 La seconde étude, publiée 5 ans plus tard, a permis un recul plus prolongé et confirmé ce résultat :19 la proportion de patientes ayant une fracture vertébrale après l’interruption du traitement était de 7,1 pour 100 patientes/années chez les patientes précédemment traitées par dénosumab, et 8,5 pour 100 patientes/années chez les patientes préalablement traitées par placebo. Mais cette étude a montré que les fractures vertébrales étaient plus souvent multiples chez les patientes préalablement traitées par dénosumab, que par placebo : 61 et 39 % respectivement de patientes ayant des fractures vertébrales à l’arrêt du traitement ont une cascade fracturaire, soit un risque de cascade de 3,4 % en cas d’arrêt du dénosumab et 2,2 % après arrêt du placebo. Parmi les facteurs de risque de ces cascades fracturaires après l’arrêt du traitement, le principal déterminant est la présence de fractures vertébrales avant le début du traitement, c’est-à-dire la gravité de la maladie initiale.19
Par conséquent, comment gérer le traitement par dénosumab ?
Les données ci-dessus nous obligent à considérer de manière radicalement différente l’usage du traitement par dénosumab, par rapport aux traitements classiques de l’ostéoporose par bisphosphonates. La notion de pause thérapeutique ne peut pas s’appliquer, et chez les sujets âgés, fragiles, en particulier ceux qui ont déjà souffert de fracture sévère, il est probable que ce traitement ne doit jamais être arrêté. La publication de données à 10 ans, chez 4 550 femmes, soutient cette proposition :20 le bénéfice anti- fracturaire se maintient pendant la période d’administration du traitement ; il n’a pas été observé d’augmentation du risque infectieux, cancéreux ou cardiovasculaire ; le risque d’ostéonécrose de la mâchoire, 5,2 pour 10 000 patientes/années, est très inférieur au risque fracturaire dans cette population.
La question de l’arrêt du traitement se pose chez les sujets plus jeunes, lorsque l’objectif thérapeutique est atteint, c’est-à-dire le plus souvent une augmentation nette de la densité osseuse, atteignant les valeurs actuellement recommandées de T-score, de l’ordre de -2, sur le site fémoral. La prévention de l’effet rebond peut se faire logiquement par l’administration d’un traitement antirésorbeur, et cette stratégie doit être impérativement expliquée aux patientes dès la prescription initiale de dénosumab. En effet, le dénosumab est prescrit en France en deuxième intention, après échec ou intolérance d’un bisphosphonate, et il faut donc expliquer à la patiente que la prescription d’un bisphosphonate au terme du traitement par dénosumab n’a plus le même objectif : il ne s’agit plus d’avoir un effet antifracturaire, mais d’avoir, par une administration de courte durée, un effet pharmacologique de prévention d’effet rebond, et du maintien des bénéfices densitométrique et anti- fracturaire obtenus par le dénosumab.
La seule question est le moment opportun de l’administration de ce traitement. Dans une première étude, une perfusion de 5 mg d’acide zolé- dronique a été administrée 6 mois après la dernière injection de dénosumab ;21 la perte osseuse 18 et 23 mois plus tard a été seulement partiellement évitée et le remodelage osseux n’a pas été totalement contrôlé. Dans la mesure où les bisphosphonates agissent après avoir été incorporés dans la matrice osseuse par le remodelage osseux, il faut les administrer au moment de la réapparition de la résorption. La résorption osseuse s’évalue en routine par le dosage d’un paramètre sérique (à doser le matin à jeun), le télopeptide C-terminal du collagène 1 (CTX), qui reflète la quantité de matrice osseuse résorbée. En pratique on peut proposer soit un comprimé hebdomadaire d’alendronate pendant 6 mois, débuté 6 mois après la dernière injection de dénosumab,22 soit une perfusion unique d’acide zolédronique, au 9e ou 12e mois (en fonction des CTX), après la dernière injection de dénosumab. Dans tous les cas les CTX doivent être contrôlés pendant ces traitements, afin de s’assurer de leur contrôle optimal.23, 24
La question de l’arrêt du traitement se pose chez les sujets plus jeunes, lorsque l’objectif thérapeutique est atteint, c’est-à-dire le plus souvent une augmentation nette de la densité osseuse, atteignant les valeurs actuellement recommandées de T-score, de l’ordre de -2, sur le site fémoral. La prévention de l’effet rebond peut se faire logiquement par l’administration d’un traitement antirésorbeur, et cette stratégie doit être impérativement expliquée aux patientes dès la prescription initiale de dénosumab. En effet, le dénosumab est prescrit en France en deuxième intention, après échec ou intolérance d’un bisphosphonate, et il faut donc expliquer à la patiente que la prescription d’un bisphosphonate au terme du traitement par dénosumab n’a plus le même objectif : il ne s’agit plus d’avoir un effet antifracturaire, mais d’avoir, par une administration de courte durée, un effet pharmacologique de prévention d’effet rebond, et du maintien des bénéfices densitométrique et anti- fracturaire obtenus par le dénosumab.
La seule question est le moment opportun de l’administration de ce traitement. Dans une première étude, une perfusion de 5 mg d’acide zolé- dronique a été administrée 6 mois après la dernière injection de dénosumab ;21 la perte osseuse 18 et 23 mois plus tard a été seulement partiellement évitée et le remodelage osseux n’a pas été totalement contrôlé. Dans la mesure où les bisphosphonates agissent après avoir été incorporés dans la matrice osseuse par le remodelage osseux, il faut les administrer au moment de la réapparition de la résorption. La résorption osseuse s’évalue en routine par le dosage d’un paramètre sérique (à doser le matin à jeun), le télopeptide C-terminal du collagène 1 (CTX), qui reflète la quantité de matrice osseuse résorbée. En pratique on peut proposer soit un comprimé hebdomadaire d’alendronate pendant 6 mois, débuté 6 mois après la dernière injection de dénosumab,22 soit une perfusion unique d’acide zolédronique, au 9e ou 12e mois (en fonction des CTX), après la dernière injection de dénosumab. Dans tous les cas les CTX doivent être contrôlés pendant ces traitements, afin de s’assurer de leur contrôle optimal.23, 24
TRAITEMENT BREF DE RELAIS OBLIGATOIRE
Les traitements anti-ostéoporotiques sont justifiés chez les patients ayant une augmentation du risque de fracture, comme cela a été souligné dans toutes les recommandations françaises en 2006, 2012 et 2018…7 Chez ces sujets à risque, en particulier en raison d’une fracture préalable et/ou d’une densité osseuse très basse, les traitements les plus efficaces doivent être choisis. Leur gestion est différente en fonction de leur propriété pharmacologique. Des pauses thérapeutiques, sans relais, peuvent être envisagées chez certaines patientes après plusieurs années de traitements par bisphosphonates. Dans le cas du dénosumab, un traitement bref de relais est obligatoire, débuté, et surveillé sur le niveau de résorption osseuse.
Références
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