Traitement des cancers : quelle place pour les chélateurs de fer ?

Les chélateurs de fer ont été développés pour traiter les surcharges en fer liées à l’hémochromatose, aux thalassémies et aux transfusions répétées. Plusieurs études dans les hémopathies malignes ont souligné le double intérêt des chélateurs, à la fois pour traiter les surcharges en fer transfusionnelles et pour cibler les cellules tumorales dans un but proapoptotique et parfois différenciant. Dans les tumeurs solides, il a également été montré que la dépendance au fer des cellules tumorales pourrait constituer une cible thérapeutique faisant des chélateurs de fer une nouvelle catégorie de traitement ciblé. Pour autant, les chélateurs n’ont pas encore trouvé leur place dans l’arsenal thérapeutique en oncologie. Nous allons donc revenir sur le rationnel de la privation en fer dans les cancers. Ces travaux nous amènent logiquement à nous interroger aussi sur le risque pro-tumoral de la supplémentation en fer des patients atteints de cancer et anémiés.

Le fer est un élément essentiel impliqué dans de nombreux processus biologiques tels que la synthèse de l’ADN, le transport des électrons ou l’érythropoïèse. La présence de fer libre est délétère pour l’organisme en raison de sa capacité à produire, via la réaction de Fenton, des espèces réactives de l’oxygène pouvant inter­agir avec l’ADN, les protéines et les lipides, et responsables de mutations et de dommages cellulaires. L’excès de fer serait ainsi associé à un risque accru de développer un cancer du côlon, du foie, du rein, du poumon ou de l’estomac.¹
L’entrée du fer a lieu dans les entérocytes et est régulée au niveau de l’ARN messager par le système IRP1/IRP2, régulateur clé de l’homéo­stasie du fer. Le fer est exporté dans la circulation sanguine grâce à la ferroportine dont l’expression est régulée par le système IRE/IRP et par l’hepcidine. La sécrétion hépatique de l’hepcidine est augmentée quand le fer sérique est trop élevé et entraîne la diminution d’expression de la ferroportine, empêchant l’export du fer. Ce mécanisme est identique pour l’export du fer par les macrophages et les hépatocytes.
Dans la circulation sanguine, le fer est lié à la transferrine. La liaison de la ferrotransferrine au récepteur de la transferrine de type 1 est la première étape de capture du fer par toutes les cellules de l’organisme. Une fois dans le cytoplasme, le fer rejoint le pool de fer labile (labile iron pool) et est soit stocké par liaison à la ferritine, soit consommé.
En oncologie, le fer joue un rôle de facteur de croissance. Les cellules cancéreuses peuvent maintenir leur fort taux de prolifération grâce à une augmentation de l’absorption et une diminution de l’efflux du fer de manière à augmenter son stockage. Le fer joue aussi un rôle d’initiateur de la tumorigenèse en induisant un stress oxydatif à l’origine de lésions au niveau de l’ADN et des protéines (réaction de Fenton). Les perturbations du métabolisme du fer ont également une valeur pronostique péjorative. En effet, le profil d’expression génique réalisé sur les tumeurs du sein de plus de 800 femmes a révélé que la diminution d’expression de la ferroportine était associée à une réduction significative de la survie sans métastase et représentait un facteur de risque indépendant.²
Tout cela incite à l’utilisation en oncologie des chélateurs de fer qui sont des petites molécules naturelles ou synthétiques capables de lier le fer avec une haute affinité pour diminuer son taux intracellulaire et faciliter son excrétion.
Actuellement, la déféroxamine, le déférasirox et la défériprone sont les trois chélateurs utilisés pour traiter la surcharge en fer dans les thalassémies, l’hémochromatose et les surcharges post-transfusionnelles (tableau 1).
Le chélateur le plus ancien est la déféroxamine, qui est une molécule hydrophile à demi-vie plasmatique courte. Ses contraintes d’administration (longues perfusions sous-cutanées, injections intramusculaires douloureuses répétées) ont favorisé le développement de chélateurs administrables per os.
La défériprone a été le premier chélateur de fer oral disponible en clinique. Les effets indésirables gastro-intestinaux et surtout le risque d’agranulocytose lui font aujourd’hui préférer le déférasirox.
Le déférasirox est un chélateur tridenté lipophile administré par voie orale mieux toléré que la déféroxamine et dont la forme galénique a été récemment améliorée (Jadenu), facilitant son utilisation.
Les effets antitumoraux des chélateurs de fer ont été initialement décrits par inhibition de la ribonucléotide réductase, enzyme indispensable à la réplication de l’ADN, provoquant l’arrêt du cycle cellulaire. Plusieurs travaux ont aujourd’hui démontré les propriétés antitumorales des chélateurs de fer dans différentes hémopathies malignes et tumeurs solides par l’inhibition de multiples voies de signalisation.

Les leucémies aiguës myéloblastiques sont des hémopathies malignes caractérisées par la prolifération médullaire de cellules myéloïdes clonales immatures (blastes) bloquées dans leur différenciation. Les premiers travaux ayant démontré le potentiel antileucémique de la déféroxamine remontent aux années 1980. Plusieurs études ont montré que les chélateurs de fer exercent une activité antileucémique dans les leucémies aiguës myéloblastiques en réduisant le pool de fer labile des blastes, en induisant la production d’espèces réactives de l’oxygène et en régulant différentes voies de signalisation dont les MAP kinases. Ils ont même un pouvoir différenciant vers le lignage monocytaire/macrophagique.³ L’association du déférasirox avec la vitamine D a permis d’augmenter la survie globale de patients atteints de leucémie aiguë myéloblastique.⁴ De nombreuses études précliniques et cliniques ont confirmé le potentiel antileucémique des chélateurs (tableau 2). Néanmoins, il a été suggéré que le déférasirox agit en synergie avec la cytosine arabinoside dans le traitement des leucémies aiguës myéloblastiques tandis qu’un effet antagoniste a été observé avec la doxorubicine. Les types de leucémies à traiter, les schémas d’administration et les associations avec d’autres molécules restent donc aujourd’hui à préciser pour une utilisation en routine clinique.⁵
Les syndromes myélodysplasiques sont des hémopathies clonales acquises de la cellule souche hématopoïétique médullaire où les pro­géniteurs myéloïdes prolifèrent excessivement et se différencient de manière anormale. L’apoptose excessive des précurseurs se traduit par des cytopénies périphériques le plus souvent révélatrices de la pathologie. Il en existe plusieurs classes définies par l’Organisation mondiale de la santé en fonction de la nature et du nombre des cytopénies, des signes de myélodysplasie et de la présence ou non d’un excès de blastes. Leur évolution est en général indolente, avec une aggravation des cytopénies nécessitant un support transfusionnel et la prévention des infections. Dans 30 % des cas, l’évolution est plus rapide et plus agressive vers une leucémie aiguë myéloblastique.
La ferritinémie est augmentée chez 25 % des patients ayant un syndrome myélodysplasique lors du diagnostic en raison d’une érythropoïèse inefficace et d’une augmentation d’absorption intestinale du fer, puis elle reflète la surcharge progressive secondaire aux transfusions réalisées chez la plupart des patients. L’administration de chélateurs chez ces patients, en pratique lorsque leur ferritinémie est supérieure à 2 500 µg/L, est efficace pour réduire cette surcharge transfusionnelle.
Une méta-analyse de 8 études observationnelles a montré que l’utilisation des chélateurs de fer chez des patients avec syndrome myélodysplasique de bas risque augmente leur médiane de survie comparée à ceux qui n’ont pas reçu de chélateurs.⁶ En raison des contraintes d’administration de la déféroxamine et du risque d’agranulocytose avec la défériprone, le déférasirox est à privilégier en première intention. Contrairement à la défériprone, le déférasirox agirait aussi sur les niveaux des espèces réactives de l’oxygène et pourrait moduler le renouvellement et la différenciation des cellules souches et des progéniteurs hématopoïétiques, expliquant en partie le bénéfice observé chez les patients.⁷ Les propriétés différenciantes du déférasirox observées dans les leucémies ont même conduit à la mise en place d’un essai clinique associant le déférasirox à la vitamine D et l’azacitidine dans les syndromes myélodysplasiques (GFM-EXVD AZA NCT01718366) dont les résultats définitifs ne sont pas publiés.

Les propriétés antitumorales des chélateurs ayant été démontrées en hématologie, c’est tout naturellement que chercheurs et cliniciens se sont intéressés aux tumeurs solides. Ainsi, de nombreuses études ont démontré l’efficacité de la déféroxamine pour le traitement du neuroblastome grâce aux effets de chélation du fer. Sa combinaison avec différentes molécules de chimiothérapie a même permis l’obtention de réponses partielles et complètes (tableau 2). Plus récemment, les effets pro-apoptotiques et antiprolifératifs de la déféroxamine ont été décrits dans différents modèles de cancers du sein. Toutefois, la demi-vie courte de cette molécule et sa mauvaise biodisponibilité sont des freins non négligeables dans cette indication. Ce sont aussi les arguments qui sont mis en avant pour expliquer les échecs de certaines études.
Malgré les effets antitumoraux de la défériprone observés dans le neuroblastome, l’hépatocarcinome et dans les carcinomes de la prostate, ses nombreux effets indésirables et le manque de reproductibilité des observations in vivo ont diminué l’intérêt pour cette molécule.
Le déférasirox a montré une activité antitumorale in vitro ou in vivo dans de nombreux cancers tels que les tumeurs du poumon, de l’œsophage, du foie ou du sein sans induire d’effets indésirables importants.⁸ Récemment, il a aussi été démontré son action synergique avec plusieurs molécules de chimiothérapie dans des modèles de tumeurs du sein triple-négatifs xénogreffés sur des souris immunodéficientes.⁹ Les mécanismes exacts de cette synergie restent à préciser, mais ces résultats précliniques sont particulièrement encourageants pour la mise en place d’essais cliniques.
Après des résultats antitumoraux probants in vitro du fait de ses propriétés chélatrices et inhibitrices de la respiration mitochondriale, le nouveau chélateur VLX600 a été proposé dans un essai clinique en 2014 chez des patients atteints de tumeurs solides réfractaires (NCT02222363). Cet essai a malheureusement été interrompu du fait d’un recrutement trop lent et de l’absence d’effet antitumoral aux différentes doses testées.¹⁰

Ainsi les effets antitumoraux de chélateurs disponibles sur le marché ou en développement sont aujourd’hui avérés, mais aucun essai clinique en hématologie ou en oncologie n’a réussi à modifier la pratique clinique courante, le plus souvent par défaut de recrutement mais certainement aussi parce que les pathologies étaient trop avancées et déjà multitraitées (tableau 2). Les effets indésirables des chélateurs ne devraient pas être un frein à leur utilisation en oncologie quand on connaît ceux qui sont induits par d’autres thérapies ciblées aujourd’hui communément maniées. Les nombreuses études précliniques montrent que pour les traitements d’induction ou adjuvants les combinaisons de chélateurs avec des molécules de chimiothérapie devraient être privilégiées. La place des chélateurs en monothérapie se situe certainement plutôt en phase d’entretien pour éviter les rechutes. Mais qu’en est-il alors de l’apport de fer en présence d’une tumeur ?

L’anémie est un problème fréquent chez les patients cancéreux, qui affecte leur qualité de vie mais retentit aussi sur la conduite de leur traitement, leur pronostic et leur survie. Cette anémie peut être la conséquence de saignements répétés, d’hémolyse, d’une atteinte rénale impactant la production d’érythropoïétine, de l’envahissement médullaire par les cellules tumorales ou des effets myélosuppresseurs de la chimiothérapie. Cependant, le plus souvent, elle résulte d’une inflammation chronique qui perturbe la biodisponibilité du fer. Dans cette condition, les stocks de fer et la ferritinémie sont normaux ou élevés, mais le pool de fer n’est pas mobilisable pour l’érythropoïèse.¹¹ Plusieurs sociétés savantes recommandent alors l’administration de fer par voie intraveineuse pour contourner le problème de séquestration du fer par les macrophages. Toutefois, on ne connaît pas aujourd’hui les conséquences à long terme de cette pratique, d’autant que la plupart des études de sécurité d’utilisation du fer intraveineux cessent leur monitoring après 16 semaines. A fortiori, on ne connaît pas non plus l’impact du fer intraveineux sur la croissance tumorale. Une solution alternative au fer intraveineux serait de rendre disponible le fer séquestré, en ciblant par exemple l’hepcidine.¹²
En conclusion, il apparaît clairement que nous devons encore améliorer nos connaissances sur le métabolisme du fer et ses perturbations dans les cellules cancéreuses pour valider les chélateurs comme nouvelle arme thérapeutique et sécuriser la supplémentation en fer en oncologie. De nouveaux essais cliniques seraient pour cela fortement utiles !