Traitement des migraines

La maladie migraineuse peut être très handicapante dans la vie sociale, familiale et professionnelle des patients, et donc altérer profondément la qualité de vie. Or la prise en charge bénéficie désormais de recours thérapeutiques nombreux, tant en traitement de crise qu’en traitement de fond.

Il existe trois grandes classes médicamenteuses ayant une efficacité démontrée dans la crise migraineuse : l’aspirine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les triptans – dont le niveau d’efficacité est le plus haut.

Le paracétamol est souvent utilisé en automédication, mais son niveau de preuves médico-scientifiques montre une efficacité uniquement sur les crises migraineuses légères à modérées.

Certains principes doivent être respectés, pour une meilleure efficacité de la prise en charge :

• prendre le traitement de crise le plus tôt possible ;
• tenir compte des signes associés pendant la crise de migraine, en particulier les signes digestifs. Par exemple, s’il existe des nausées ou des vomissements très précoces, il faut éviter la voie orale et préférer la voie nasale, rectale ou injectable ; l’utilisation d’adjuvants peut également être utile, tels que les antiémétiques, plus rarement les anxiolytiques.

AINS et triptans sont les traitements de première ligne. Il est ainsi recommandé de prescrire en première intention :

• un AINS si la crise migraineuse est légère ; un triptan si elle est modérée à sévère ;
• pour les crises avec aura, un AINS dès le début de l’aura et un triptan si la céphalée survient.

Les AINS validés dans le traitement de la crise migraineuse sont le diclofénac, l’ibuprofène, le naproxène et le kétoprofène.

Les triptans sont des agonistes sérotoninergiques sélectifs des récepteurs 5HT_1B et 5HT_1D. Ils constituent une avancée thérapeutique très importante, avec une efficacité oscillant entre 60 et 80 %, et une bonne tolérance.

En pratique, les triptans ne sont pas prescrits aux patients ayant des facteurs de risque vasculaires non maîtrisés – ce qui est rare chez les migraineux, qui sont des patients jeunes, souvent des femmes.

La réponse aux triptans ne s’épuise pas avec le temps : il n’y a pas d’échappement thérapeutique quand le patient est initialement répondeur.

On estime qu’il faut avoir testé chaque traitement sur au moins trois crises avant de conclure à l’efficacité ou à l’échec du produit ; dans ce dernier cas, il faut changer de triptan. De même, si le patient a une tolérance moyenne avec une molécule, il faut en changer (pas d’effet de classe pour l’efficacité ni pour la tolérance). Il n’existe pas d’inefficacité croisée : si on note un échec avec une molécule, il faut en essayer une autre.

Il peut exister un problème de récurrence de la crise migraineuse dans 20 à 30 % des cas. La récurrence se définit comme la réapparition de la crise migraineuse, soulagée initialement, moins de quarante-huit heures après le début de celle-ci. Ce problème se pose avec toutes les classes thérapeutiques. La récurrence est plus fréquente lors des crises cataméniales ou chez les patients ayant des crises nocturnes et qui sont réveillés à l’acmé de la douleur. Dans ces cas, il faut privilégier une association triptan-AINS dès le début de la crise.

Les triptans utilisés dans le traitement de la migraine sont résumés dans le tableau 1.

Le sumatriptan (Imigrane) est disponible sous forme de comprimés à 50 mg (remboursable), en spray nasal à 10 mg et 20 mg (remboursable), en stylo injectable (non remboursable dans cette indication) et sous forme injectable intraveineuse. Il a été le chef de file des triptans et le premier commercialisé. Il ne passe pas la barrière hémato-encéphalique, contrairement à tous les autres triptans développés après lui.

Le zolmitriptan (Zomig) passe la barrière hémato-­encéphalique. Ce traitement est disponible sous forme de comprimés, notamment orodispersibles dosés à 2,5 mg. La posologie est de 1 comprimé de 2,5 mg dès le début de la céphalée migraineuse, à renouveler éventuellement deux heures plus tard si l’amélioration est partielle.

La naratriptan (Naramig) passe également la barrière hémato-encéphalique. Sa posologie est de 1 comprimé lors de la céphalée migraineuse (pas pendant l’aura), à renouveler quatre heures plus tard si l’amélioration est partielle. La demi-vie est longue.

L’élétriptan (Relpax) est commercialisé sous forme de comprimés dosés à 40 mg. La posologie est de 1 comprimé dès le début de la céphalée migraineuse, à renouveler éventuellement deux heures plus tard si l’amélioration est partielle. Il est le seul à avoir un relatif effet-dose : un patient moyennement soulagé par un comprimé testé sur deux crises peut prendre deux comprimés d’emblée à la troisième crise, sous réserve d’une bonne tolérance.

L’almotriptan (Almogran) est commercialisé sous forme de comprimés dosés à 12,5 mg. Il a une effica­cité similaire aux autres triptans, avec une demi-vie plus longue et une bonne tolérance.

Le frovatriptan (Tigreat, Isimig) existe sous forme de comprimés dosés à 2,5 mg. Il a la demi-vie la plus longue (26 heures) et est intéressant pour les crises avec récurrences multiples ou les crises de longue durée.

Le rizatriptan (Maxalt) existe sous la forme de comprimés dosés à 5 mg (en cas d’insuffisance rénale) et 10 mg. C’est statistiquement le plus efficace des triptans, avec un effet antalgique apparaissant dès la 30^e minute. Il est également disponible sous forme de lyophylisat.

Plusieurs molécules sont susceptibles de devenir les traitements de demain pour les crises migraineuses.

Ce sont des antagonistes oraux du récepteur du peptide relié au gène calcitonine (Calcitonin Gene-Related Peptide [CGRP]), impliqué dans la vasodilatation et l’inflammation neurogénique des artères méningées et dure-mériennes lors de la crise de migraine. Le ­rimégépant et l’ubrogépant sont sur le point d’être commercialisés en France. L’intérêt de ces molécules est qu’elles sont antivasodilatatrices mais sans effet vasoconstricteur. Elles sont indiquées chez les patients à risque vasculaire (patients âgés migraineux, antécédents neurologiques ou cardiovasculaires). Leur positionnement par rapport aux triptans est encore à déterminer.

D’autres gépants sont en développement, comme le zavégépant et l’atogépant, en traitement de crise et de fond.

Le lasmiditan est un agoniste du récepteur 5-HT_F,c’est-à-dire qu’il agit sur les neurones trigéminés mais sans aucune action vasculaire ; il n’a pas d’action sur les récepteurs 5HT1B/1D. Il réduit la transmission du message douloureux trigéminal. Il est très efficace, mais ses effets secondaires centraux sont fréquents (vertiges, somnolence). Il est commercialisé depuis début 2020 aux États-Unis mais ne l’est pas pour le moment en France.

Elle se fait par le questionnaire validé mTOQ-5 comportant cinq questions (encadré 1). Si la réponse est oui aux cinq questions, alors le traitement mis en place convient parfaitement. Dans le cas contraire, le praticien peut être amené à changer le traitement de crise.

Un traitement de fond doit être proposé aux patients qui ont des crises fréquentes. Il n’y a pas de seuil absolu pour le débuter, mais il est impératif si un traitement de crise est pris au moins huit jours par mois depuis plus de trois mois. En-deçà de cette fréquence, il convient de discuter au cas par cas, notamment en fonction des éléments suivants : degré d’altération de la qualité de vie (évalué par l’échelle HIT-6, tableau 2) et acceptabilité d’une prise quotidienne de traitement pendant plusieurs mois.

La prescription d’un traitement de fond doit s’accompagner d’une éducation du patient (tenue d’un agenda des crises, explications sur la différence entre traitement de fond et traitement de crise, contrat thérapeutique). Ils sont sous-prescrits en médecine générale.

La stratégie du traitement de fond est résumée dans la figure.

Certains principes de ces traitements doivent être connus du praticien et du patient :

• le délai d’action d’un traitement de fond est de deux à trois mois : il est impératif de prévenir le patient ;
• s’il est efficace, le traitement est poursuivi neuf à douze mois, avant une tentative de diminution des doses, puis l’arrêt ;
• le but d’un traitement de fond est de réduire d’au moins 50 % la fréquence des crises (critère de jugement à 3 mois après pleine dose, donc avec nécessité pour le patient de tenir un agenda des crises) dans la migraine épisodique et d’au moins 30 % dans la migraine chronique.

Aucun antimigraineux de fond n’a fait la preuve d’une supériorité d’efficacité par rapport à l’ensemble des molécules disponibles. Le choix de la molécule repose sur les éventuelles comorbidités, les traitements déjà essayés et le profil de tolérance du traitement.

Les principaux traitements de fond utilisés sont : en première intention, les bêtabloquants ; en deuxième intention, les tricycliques à faible posologie, le candésartan ou certains traitements antiépileptiques. Le ­recours aux autres molécules se fait en troisième intention (oxétorone, flunarizine, pizotifène).

Parmi lesbêtabloquants sans activité sympathique intrinsèque, on compte le propranolol (Avlocardyl) et le métoprolol (Seloken, Lopressor).

Ils sont considérés comme la référence en prophylaxie. Il faut respecter leurs contre-indications (asthme, bloc auriculo­-ventriculaire et insuffisance cardiaque). La posologie doit être très progressivement croissante (la dose efficace est variable d’un patient à l’autre), permettant d’éviter la survenue d’effets indésirables (asthénie, hypotension, troubles érectiles). Usuellement, de faibles posologies suffisent – par exemple, pour le propranolol 40 mg, un demi-comprimé matin et soir, et pour le métoprolol LP 200 mg, un demi-comprimé par jour.

L’amitriptyline (Laroxyl) et la clomipramine (Anafranil) ont l’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans cette indication.

Ils ont un effet antimigraineux indépendant de l’effet antidépresseur. La posologie est variable mais doit être débutée progressivement. Elle oscille entre 15 et 50 mg, avec une majorité de bons répondeurs à 25 mg. Les tricycliques sont indiqués s’il existe un trouble dysthymique associé ou une notion d’abus d’antalgiques (véritable conduite addictive avec nécessité d’un sevrage et d’un traitement de fond par tricycliques). Ils peuvent entraîner hypotension artérielle, somnolence, hyposialie, constipation et prise de poids par hyperphagie d’origine hypothalamique.

Le topiramate (Epitomax) dispose d’une AMM pour la migraine. Le niveau de preuves d’efficacité est très haut. Il s’agit du traitement de fond qui a été le plus étudié ces dernières années, notamment dans la migraine chronique, pour laquelle il est recommandé en première intention (sauf contre-indications). Cependant, il est difficile à manier (effet-dose pour l’efficacité mais aussi dans la survenue d’éventuels effets indésirables), et la tolérance est globalement mauvaise : un tiers des patients doivent l’arrêter en raison des effets indésirables. De plus, il a été montré récemment que, tout comme le valproate de sodium, il augmente le risque de survenue d’un trouble du spectre autistique chez un enfant qui y aurait été exposé in utero. Il faut donc s’assurer d’une contraception pleinement efficace et de l’absence de désir de grossesse à court terme. Depuis le 2 novembre 2022, des modifications substantielles de prescription du topiramate sont notifiées : obligation médico-légale d’utiliser un accord préalable de soins cosigné par le médecin et la patiente si elle est potentiellement gestante. À partir de début mai 2023, les médecins généralistes ne pourront plus le prescrire sans que la patiente potentiellement gestante ait été vue par un neurologue.

Le valproate de sodium (Depakine) n’a pas d’AMM en France dans cette indication. Il est très efficace et pertinent pour son effet thymorégulateur associé. Il est formellement contre-indiqué chez les patientes en âge de procréer.

Le candésartan n’a pas d’AMM dans la migraine mais a un niveau de preuves de grade A en prévention de la migraine épisodique. La dose recommandée à atteindre progressivement est de 16 mg/j. Sa tolérance est globalement bonne. Il est intéressant si le patient est migraineux, hypertendu et s’il ne tolère pas les bêtabloquants. Ce traitement peut être également utilisé chez le patient normotendu sous surveillance de la pression artérielle.

Les antisérotoninergiques sont des traitements anciens à faible niveau de preuves médico-scientifiques. Ils sont consacrés par l’usage, notamment l’oxétorone (Nocertone).

L’oxétorone a une action agoniste sur les récepteurs 5-HT2 centraux. Elle possède également une action antagoniste dopaminergique qui la contre-indique en cas d’hypersensibilité aux neuroleptiques. Cette molécule abaisse le seuil épileptogène et est donc à éviter en cas d’antécédent épileptique. Elle serait intéressante pour les patients ayant des crises migraineuses nocturnes. Sa tolérance est globalement bonne (rare survenue de somnolence ou de diarrhées).

Le pizotifène (Sanmigran) a des propriétés anticholinergiques et est contre-indiqué s’il existe un glaucome à angle fermé ou un adénome prostatique. Ce traitement peut induire une somnolence et une prise de poids.

D’autres traitements existent, comme la venlafaxine (Effexor), qui a un faible niveau de preuves mais qui est utile s’il existe une comorbidité anxieuse associée, un véritable trouble anxieux et/ou si l’amitriptyline (Laroxyl) est mal tolérée ou inefficace.

Le CGRP est le principal responsable de l’inflammation stérile d’origine neurogénique des artères méningées et dure-mériennes lors de la crise migraineuse – et donc de la douleur. Les patients migraineux ont un taux plasmatique intercritique de CGRP plus élevé et sont plus sensibles à cette protéine (une injection intraveineuse déclenche une crise).

Les anticorps monoclonaux anti-CGRP et antirécepteurs du CGRP constituent une avancée considérable dans la prise en charge des migraineux sévères ayant plus de huit jours de céphalées migraineuses par mois et en échec d’au moins deux traitements de fond à haut niveau de preuves (AMM française).

Ce sont des biothérapies qui s’administrent une fois par mois par stylo auto-injecteur en sous-cutané.

Leur efficacité est très grande : 80 % des patients voient une réduction de la fréquence des crises d’au moins 50 à 75 %, avec des crises résiduelles souvent moins sévères.

La tolérance est très bonne (possible constipation et douleur modérée au point d’injection). Ces traitements ne modifient pas l’immunité mais bloquent le CGRP ou son récepteur.

En France, ces molécules – galcanézumab (Emgality), frémanézumab (Ajovy) et érénumab (Aimovig) – ont une AMM, mais seuls le galcanézumab et le frémanézumab sont disponibles en officine ; aucune n’est prise en charge par l’Assurance maladie (prix respectifs conseillés, qui sont des prix libres : 245 euros et 270 euros par mois), contrairement à vingt-trois autres pays européens. Ils ne peuvent être prescrits que par les neurologues libéraux ou hospitaliers.

Ce traitement (eptinézumab [Vyepti]) est disponible en France depuis début 2023. Cependant, s’agissant d’un produit de la réserve hospitalière, il ne peut être prescrit que par les neurologues hospitaliers et uniquement en hôpital de jour. Il s’administre par voie intraveineuse durant quarante-cinq minutes, tous les trois mois.

La toxine botulique (Botox) est un médicament uti­lisé depuis longtemps dans certains mouvements anormaux ou dystoniques.

Elle est indiquée dans la migraine chronique mais pas dans la migraine épisodique ni dans les céphalées de tension.

Utilisée depuis plus de dix ans dans de très nombreux pays, elle bénéficie d’une extension d’AMM en France dans l’indication de la migraine chronique, depuis juillet 2021.

Elle ne peut être prescrite que par un médecin formé aux injections et connaissant bien les indications, uniquement en cas d’échec d’au moins deux traitements de fond conventionnels.

Il s’agit d’un produit de la réserve hospitalière, et les injections se font tous les trois mois à l’hôpital (prise en charge financière totale pour le patient). Elle s’administre selon le protocole PREEMPT (31 à 39 sites d’injection avec 155 à 195 unités de toxine botulique à chaque séance). Il faut au moins deux cycles d’injections pour juger du résultat. L’efficacité est d’environ 60 % (avec réduction d’au moins la moitié du nombre de jours avec migraine). La tolérance est très bonne.

L’exercice physique aérobie régulier a un effet protecteur démontré vis-à-vis de la migraine.

Chez les patients ayant des traits anxieux importants ou un trouble anxieux généralisé associé, les techniques cognitivo-comportementales (TCC), la relaxation, le biofeedback encadrés par des professionnels qualifiés ont un bon niveau de preuves.

De même, l’acupuncture a un bon niveau de preuves.