Tumeurs du col utérin, tumeurs du corps utérin

Le cancer du col de l’utérus est le douzième cancer le plus fréquent chez la femme en France (quatrième dans le monde). Le pic d’incidence se situe entre 45 et 55 ans. Il est responsable d’environ 1 100 décès par an en France avec une dégradation du taux de survie à cinq ans depuis quelques années (85 % au stade IB et 15 % au stade IV). Le dépistage est ainsi essentiel pour le cancer du col de l’utérus ; il pourrait réduire son incidence de 90 %.

Il existe un continuum temporel entre les lésions précancéreuses et le cancer du col. Les lésion:s précurseurs comprennent les lésions intraépithéliales de bas grade (low-grade squamous intraepithelial lesion [LSIL]), les lésions intraépithéliales de haut grade (high-grade squamous intraepithelial lesion [HSIL]) et le carcinome ou adénocarcinome in situ (selon qu’il soit malpighien ou glandulaire). Le dépistage par examen cytologique ou test HPV (human papillomavirus) doit intervenir à ce stade. Ces lésions précancéreuses peuvent évoluer vers des lésions invasives sur plusieurs années. En l’absence de traitement, les patientes ayant une lésion HSIL ont une probabilité de développer un cancer du col de 30 à 50 % dans les trente ans.
Le col de l’utérus est tapissé par une muqueuse exocervicale (malpighienne), qui se prolonge par une muqueuse endocervicale (glandulaire). La zone de rencontre entre les deux est nommée zone de jonction pavimento-cylindrique. Elle est le réservoir principal de l’HPV.
Les cancers du col peuvent donc être épidermoïdes (développés à partir de la muqueuse exocervicale malpighienne [de 80 à 90 % des cas]) ou des adénocarcinomes (développés à partir de la muqueuse endocervicale, glandulaire [de 10 à 20 % des cas]). La très grande majorité des cancers du col est liée à l’HPV.

Le principal facteur de risque du cancer du col est l’infection persistante à HPV. Il existe plus de 200 types d’HPV avec un tropisme d’organe différent. Ils peuvent être responsables de cancer de col de l’utérus, du vagin, de la vulve chez la femme, du pénis chez l’homme, de l’anus et de l’oropharynx dans les deux sexes.
Les HPV associés à un fort risque de cancer du col de l’utérus sont appelés les HPV-HR (haut risque) ou oncogènes. Il s’agit des HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 et 82. On retient surtout les HPV 16 et 18, les plus virulents. Les HPV 6 et 11 sont, quant à eux, responsables de lésions bénignes (verrues génitales ou papillomatose respiratoire).
L’infection à HPV est une infection sexuellement transmissible qui se transmet surtout en début d’activité sexuelle. Les méthodes barrières (préservatifs, diaphragmes…) ne permettent pas de se protéger complètement des HPV. Quatre-vingts pour cent des personnes auront une infection à HPV au cours de leur vie, mais 90 % guériront spontanément dans les deux ans : c’est la clairance naturelle de l’HPV. Les lésions précurseurs puis cancéreuses sont liées à la persistance de l’HPV chez certains patients ou patientes.
Les facteurs de risque d’infection à HPV sont le nombre élevé de partenaires sexuels, l’âge précoce lors du premier rapport sexuel et le bas niveau socio-économique. Les facteurs de risque de persistance de l’infection à l’HPV sont l’immunodépression (notamment par infection au VIH) et le tabagisme.

Primaire : le vaccin (rang A)

La vaccination protège contre les HPV oncogènes et contre certains non oncogènes. Le vaccin recommandé à ce jour est le nonavalent (9 HPV, Gardasil 9) qui protège contre les HPV non oncogènes 6 et 11, et oncogènes 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58.
Le vaccin nonavalent doit être utilisé pour toute nouvelle vaccination (qui est remboursée). Le schéma vaccinal est le suivant pour les filles et les garçons :

• de 11 à 14 ans : vaccin nonavalent en 2 doses (M0, puis entre M6 et M13) ;
• rattrapage possible de 15 à 19 ans en 3 doses (M0, M2, M6) ;
• possibilité chez les hommes ayant des relations avec les hommes de bénéficier d’un schéma à 3 doses jusqu’à 26 ans ;
• possibilité d’une vaccination dès l’âge de 9 ans chez les patients candidats à une transplantation d’organe solide.

La couverture vaccinale en France reste médiocre : elle était en 2018 de 29 % chez les filles pour une dose et de 24 % pour le schéma complet. Dans les pays avec une couverture vaccinale élevée chez les filles, le vaccin permet de diminuer de 83 % [75 %-89 %] les verrues génitales, de 51 % [42 %-58 %] les lésions précancéreuses chez les filles de 15 à 19 ans et de 31 % [16 %-43 %] chez les filles de 20 à 24 ans. La vaccination des filles bénéficie aussi aux garçons, avec une réduction de 48 % [25 %-63 %] des verrues génitales chez les garçons âgés de 15 à 19 ans.
La vaccination ne se substitue pas au dépistage.
 

Secondaire (rang A)

L’objectif de la prévention secondaire est de détecter les lésions précancéreuses. Le dépistage est proposé à toutes les femmes asymptomatiques, ayant un col de l’utérus et ayant déjà eu un rapport sexuel, de l’âge de 25 à 65 ans. Il consiste en un examen cytologique (frottis cervico-utérin) et/ou un test HPV-HR.
Il est pris en charge à 100 % et sans avance de frais.
En France, en 2017, il était estimé que 58 % des femmes seulement étaient à jour dans leur dépistage.

Le frottis cervico-utérin (FCU) est un examen cytologique (et non pas histologique) permettant de détecter des cellules anormales. Il est effectué lors de l’examen gynécologique en consultation. Après la pose du spéculum, le col et le vagin sont inspectés. À l’aide d’une cytobrosse, les cellules de l’exocol et de l’endocol sont récupérées et suspendues dans un milieu liquide afin d’être analysées. Cet examen doit être effectué idéalement en dehors des menstruations et d’une infection. Sa spécificité est excellente mais sa sensibilité est moindre et il doit donc être répété afin de dépister les faux négatifs. En cas d’anomalie (ASC-US [atypical squamous cell of undetermined significance]/AGC [atypical glandular cells]), un test HPV réflexe peut être réalisé sur le frottis si celui-ci a été effectué en milieu liquide.
L’examen cytologique peut donner plusieurs résultats selon la terminologie de Bethesda (tableau 1).
Le double immunomarquage p16-Ki67 permet d’identifier les patientes à risque. Le marquage p16 témoigne de l’infection à l’HPV, le marquage Ki67 est un indice de la prolifération cellulaire.

Le test HPV permet de détecter l’ADN de l’HPV par polymerase chain reaction (PCR). Le test HPV-HR se fait selon les mêmes modalités que l’examen cytologique. Il peut néanmoins s’effectuer aussi par autoprélèvement vaginal en laboratoire.
Le test HPV est un examen très sensible mais peu spécifique concernant les lésions précancéreuses. Du fait de la forte prévalence des infections HPV-HR transitoires chez les femmes âgées de moins de 30 ans, celui-ci n’est pas indiqué en première intention pour elles.
 

Modalités du dépistage (rang A)

Le premier frottis est recommandé à l’âge de 25 ans. S’il est normal, il est de nouveau effectué un an plus tard, puis tous les trois ans si les deux premiers étaient normaux. De 30 à 65 ans, c’est le test HPV-HR qui est recommandé, tous les cinq ans. Celui-ci est débuté trois ans après le dernier examen cytologique normal (fig. 1). Les arbres diag­nostiques en cas de résultats normaux ou anormaux sont présentés dans les figures 2 et 3.
Chez une patiente avec une cytologie ASC-US ou LSIL, un double immunomarquage p16-Ki67 peut être proposé. S’il est positif, une colposcopie est réalisée. S’il est négatif, une cytologie (avant l’âge de 30 ans) ou un test HPV-HR (après l’âge de 30 ans) est proposé à douze mois.
En cas d’AGC, la réalisation d'un cure­tage endocervical est recommandée. Une exploration utérine doit être préconisée après 45 ans.
 

Cas particuliers (rang C)

Chez les patientes atteintes du VIH et les patientes immunodéprimées, un dépistage annuel par examen cytologique est recommandé.
Chez les patientes exposées au diéthylstilbestrol, un examen cytologique annuel est recommandé, même après l’âge de 65 ans.
La fréquence et le type de dépistage sont les mêmes chez la femme enceinte. Il doit être effectué au premier trimestre s’il n’est pas à jour. Il n’est pas recommandé de l’effectuer au deuxième ou troisième trimestre. Chez une patiente enceinte âgée de moins de 30 ans avec une cytologie ASC-US ou LSIL, une nouvelle cytologie est proposée deux à trois mois après l’accouchement. Chez une patiente âgée de moins de 30 ans avec une cytologie ASC-H, AGC ou HSIL, une colposcopie est réalisée.
Il n’existe pas à ce jour de recommandations pour une patiente âgée de plus de 30 ans avec un test HPV-HR positif et une cytologie réflexe anormale. Il est de pratique courante de proposer une colposcopie.

Interrogatoire et signes cliniques (rang A)

L’interrogatoire est effectué selon les modalités classiques en gynécologie. Il doit néanmoins s’appuyer particulièrement sur la recherche d’une immunodépression ou d’un tabagisme. Il faut aussi rechercher l’âge du premier rapport sexuel, l’existence de partenaires multiples et un bas niveau socio-économique (facteurs de risque). Il est essentiel d’interroger la patiente sur la date du dernier dépistage.
Le cancer du col est le plus souvent asymptomatique et découvert lors du dépistage. Néanmoins, les métrorragies provoquées post-coïtales (peu abondantes, indolores) sont un signe clinique du cancer du col, qui peut aussi être responsable de métrorragies spontanées ou de leucorrhées.
En cas de stade avancé, les symptômes dépendent de l’extension locorégionale : douleurs neuropathiques, œdème des membres inférieurs ou phlébite, signes digestifs, vésicaux ou rénaux.
 

Examen physique (rang A)

L’examen physique débute toujours par une information complète de la patiente sur l’examen gynécologique et ses particularités. Le recueil du consentement est indispensable. En cas de cancer du col, l’examen abdominal est généralement pauvre, sauf en cas de stade avancé.
L’examen se poursuit par l’inspection de la vulve, de la marge anale et de l’anus afin de rechercher des lésions bénignes liées à HPV (type condylomes) ou d’autres lésions associées.
Le toucher vaginal permet de repérer une masse cervicale indolore et d’évaluer son extension locale (vaginale, paramétriale). L’examen du col se fait surtout par l’inspection lors de l’examen au spéculum. Le col se modifie selon le statut hormonal (grossesse, puberté, ménopause, prise de traitement hormonal) et la parité. Chez la femme nullipare, l’orifice cervical est punctiforme. Chez la femme multi­pare, celui-ci est plus ouvert et allongé (en museau de tanche). La zone de jonction pavimento-cylindrique (zone de jonction entre les muqueuses endocervicales et exocervicales) peut être visible à l’œil nu. Pendant la puberté, la grossesse ou sous traitement hormonal, la muqueuse endocervicale peut apparaître, il s’agit d’un ectropion (fig. 4). Ceci est physiologique. À l’inverse, lors de la ménopause, la zone de jonction peut ne pas être visible, endocervicale (fig. 5).
L’examen du col peut aussi mettre en évidence une cervicite, un polype, un fibrome ou de l’endométriose cervicale. L’examen cytologique ou test HPV est effectué à ce moment si le col présente un aspect normal. Un col suspect est un col rouge, irrégulier, saignant au contact ou avec une masse cervicale bourgeonnante ou ulcérée. Au moindre doute, une biopsie du col utérin doit être réalisée.
En cas de masse cervicale, une palpation des aires ganglionnaires inguinales est essentielle. Il faut effectuer une biopsie. Le toucher rectal permet de présager d’une atteinte paramétriale.
 

Colposcopie (rang B)

La colposcopie est un examen du col de l’utérus à la loupe binoculaire. Elle se fait en consultation, à l’aide d’un spéculum. Un schéma détaillé et bien codifié est systématique. Trois temps sont nécessaires :

• examen du col sans préparation afin d’inspecter au mieux le col avec la loupe binoculaire ;
• examen du col après application d’acide acétique. L’acide acétique entraîne un blanchiment des cellules malpighiennes anormales par œdème tissulaire et coagulation des protéines cellulaires. On recherche donc une acidophilie anormale. Elle permet aussi la visualisation de la zone de jonction ;
• examen du col après application de Lugol (test de Schiller). Les zones ne se colorant pas en brun foncé sont les zones suspectes (atrophie, immaturité, dysplasie, ulcération).

L’examen est complété par des biopsies sur les zones suspectes, souvent acidophiles et iodonégatives (ne prenant pas le Lugol) [fig. 6].
 

Confirmation diagnostique

Le diagnostic est obtenu par histologie, sur l’analyse d’une biopsie (avec ou sans colposcopie) ou d’une pièce de conisation.

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) abdomino-­pelvienne est l’examen de choix pour évaluer la taille de la masse, son extension locorégionale (paramètres, vessie, rectum) et la présence d’adénopathies (pelviennes ou lombo-aortiques). Elle permet aussi de rechercher les complications du cancer du col de l’utérus, notamment l’atteinte urétérale responsable d’hydro­néphrose ou d’insuffisance rénale.
La tomographie par émission de positons au 18-fluorodéoxyglucose (TEP-TDM) permet d’évaluer l’atteinte ganglionnaire et à distance à partir du stade FIGOIB₁.
Le marqueur tumoral sérique SCC (squamous cell carcinoma) est utile pour les carcinomes épidermoïdes.
Le stade de la Fédération internationale de gynécologie et d’obstétrique (FIGO) (rang C) permet de guider la prise en charge (tableau 2).

En cas de lésion liée à l’HPV, il peut être licite d’effectuer un examen ORL et anal complet. Par ailleurs, une immunodépression peut être recherchée.

Le cancer de l’endomètre est le quatrième cancer le plus fréquent chez la femme. Il est le sixième cancer en termes de mortalité. L’âge moyen au diagnostic est de 69 ans. Du fait de sa symptomatologie évocatrice (métrorragies), il est souvent diagnostiqué à un stade précoce, avec une survie globale à cinq ans de 90 %.

Les facteurs de risque classiquement retrouvés sont :

• l’âge ;
• l’obésité (par le biais de l’aromatisation des œstrogènes) ; le diabète de type 2 est aussi un facteur de risque ;
• l’exposition prolongée aux hormones. Le cancer de l’endomètre est un cancer hormonodépendant ; la nulliparité, l’âge précoce de la puberté, l’âge tardif de la ménopause augmentent le risque, tandis que la multiparité le diminue. Un traitement hormonal de la ménopause (THM) mal pris (sans progestatif) augmente le risque de cancer de l’endomètre (4 à 5 fois plus fréquent). Le tamoxifène augmente aussi le risque de cancer de l’endomètre (2 à 7 fois plus fréquent) ;
• les prédispositions génétiques, la plus connue étant le syndrome de Lynch. Celui-ci est lié à une mutation sur l’un des gènes impliqués dans la réparation des mésappariements de l’ADN (mismatch repair gene [MMR]), et son altération conduit à une instabilité du génome dans les cellules tumorales, particulièrement visible au niveau des loci de type microsatellite (phénotype MSI+ [microsatellite instability]). Il est responsable de cancers colorectaux, de l’endomètre, de l’intestin grêle, des voies urinaires, des voies biliaires, de l’estomac et des ovaires. En cas de mutation, le risque cumulé de développer un cancer de l’endomètre à l’âge de 70 ans peut atteindre 50 %.

Les cancers de l’endomètre sont séparés histologiquement en :

• carcinome endométrioïde, le plus fréquent et de meilleur pronostic, comprenant les adénocarcinomes endométrioïdes de bas ou haut grade ;
• carcinome non endométrioïde, de moins bon pronostic, comprenant les carcinomes séreux, à cellules claires et les carcinosarcomes.

L’infiltration de l’espace lymphovasculaire (LVSI) est un élément pronostique essentiel.
Certains marqueurs moléculaires, qui doivent être systématiquement recherchés, permettent d’affiner le pronostic des patientes. De manière schématique, quatre groupes de patientes peuvent être définis avec le résultat de ces marqueurs :

• bon pronostic en cas de mutation du gène POLE ;

• pronostic intermédiaire :
• en cas de tumeur MSI (instabilité des microsatellites)
• ou en l’absence d’anomalie moléculaire identifiée (NSMP [non specific molecular profile]) ;

• pronostic réservé en cas de mutation du gène TP53.

Le traitement adjuvant découle d’une estimation du risque de récidive à partir des classifications histologiques et moléculaires, ainsi que du stade de la maladie au diagnostic (stade FIGO [tableau 3]).

Interrogatoire (rang A)

L’interrogatoire recherche notamment des facteurs de risque de cancer de l’endomètre : parité, âge de la ménopause et de la puberté, exposition au THM ou tamoxifène, obésité, diabète et antécédents familiaux.
Il n’existe pas de dépistage pour le cancer de l’endomètre, sauf pour les patientes ayant un syndrome de Lynch, pour lesquelles il est actuellement proposé d’effectuer un dépistage annuel comportant un examen clinique, une échographie pelvienne et une biopsie endométriale.
 

Signes cliniques (rang A)

Les métrorragies post-ménopausiques sont le signe classique du cancer de l’endomètre : « Toute métrorragie post-ménopausique est en lien avec un cancer de l’endomètre jusqu’à preuve du contraire. » Il s’agit de métrorragies de sang rouge vif, à type de traces ou plus abondantes, pouvant être spontanées. D’autres signes peuvent être présents tels que des ménorragies, une hydrorrhée, une pyorrhée ou des signes digestifs ou urinaires en cas de stade avancé. Il peut aussi être découvert de manière fortuite sur un examen complémentaire fait de manière systématique ou pour une autre pathologie.
 

Examen physique (rang A)

L’examen général comprend le poids, la taille et le calcul de l’indice de masse corporelle. Il est essentiel de faire le point sur les comorbidités chez ces patientes souvent fragiles.
Comme détaillé précédemment, l’examen physique commence toujours par l’information et le recueil du consentement de la patiente. La palpation et l’inspection de l’abdomen sont généralement pauvres, en dehors des stades avancés. L’inspection vulvaire et de la marge anale ont ici peu d’intérêt. Le toucher vaginal peut retrouver une augmentation de la taille de l’utérus, qui est mou et globuleux avec éventuellement une masse utérine. La mobilité utérine est aussi appréciée, de même que l’accès vaginal, dans l’anticipation de la voie d’abord chirurgicale. Des masses latéro-utérines (métastases ovariennes) ou bien un blindage pelvien en cas de forme avancée peuvent être présents. L’examen au spéculum recherche des métrorragies, une hydrorrhée ou une ­pyorrhée. Il permet d’éliminer un diagnostic différentiel.
Il ne faut pas oublier de rechercher les autres cancers hormonodépendants, notamment le cancer du sein.
 

Confirmation diagnostique (rang A)

Les examens paracliniques sont essentiels dans le cancer de l’endomètre. L’échographie par voie abdominale et vaginale retrouve un endomètre épaissi (plus de 5 mm chez la femme ménopausée). Il peut être irrégulier, hétérogène et hypervascularisé. Une masse utérine peut être mise en évidence. Une pyorrhée ou hydrorrhée doit faire évoquer le diagnostic.
En présence d’une hypertrophie endométriale, il convient de réaliser une biopsie d’endomètre, qui est effectuée en consultation, lors de l’examen au spéculum. Une pipelle de Cornier, insérée dans l’utérus par voie vaginale, permet d’aspirer le contenu endo-utérin par dépression et donc de récupérer des fragments d’endomètre, qui sont analysés histologiquement. Cet examen est très spécifique mais peu sensible. En effet, cette biopsie est effectuée « à l’aveugle » et un résultat normal ne peut exclure le diagnostic. Elle n’a de valeur que si elle est positive.
Le curetage biopsique à l’aide d’une curette permet également d’effectuer de larges biopsies à l’aveugle.
L’hystéroscopie est le passage d’une caméra optique dans la cavité utérine par voie vaginale. Elle peut être diagnostique (en consultation) ou opératoire (avec dilatation cervicale sous anesthésie permettant une résection plus large). Elle permet de visualiser la cavité utérine, des lésions éventuelles et d’effectuer des biopsies dirigées. Elle est utile en cas de suspicion de cancer de l’endomètre et d’examen à la pipelle normal ou non contributif. Elle est aussi utile en cas de sténose cervicale rendant impossible un prélèvement à la pipelle.

L’IRM lombopelvienne est l’examen de choix pour évaluer le degré d’infiltration du myomètre (envahissement de plus ou moins 50 %), l’extension locorégionale (col utérin, vagin, ovaires, rectum, vessie, ganglions) permettant de définir le stade FIGO. Le bilan d’extension peut comprendre un scanner thoraco-abdomino-pelvien et/ou une TEP-TDM pour rechercher des métastases à distance.

La classification FIGO a été revue en 2023 (tableau 3). Il s’agit d’une classification post-chirurgicale et elle inclut notamment l’infiltration myométriale, la présence d’emboles lymphovasculaires et le type histologique.