Les analogues du GLP- 1 sont couramment utilisés dans le traitement du diabète de type 2. Deux d’entre eux, le liraglutide et le sémaglutide, ont aussi obtenu ces dernières années l’AMM en Europe pour la perte de poids chez certains patients obèses non diabétiques, en complément des mesures hygiénodiététiques.
En France, le liraglutide (Saxenda) est commercialisé depuis 2021, indiqué chez les patients ayant un IMC ≥ 30 mg/m2, ou ≥ 27 mg/m2 avec comorbidités (HTA, dyslipidémie ou apnée du sommeil), en complément d’un régime hypocalorique et de l’activité physique, mais il n'est pas remboursé dans cette indication. Le sémaglutide (Wegovy) a obtenu en 2022 une autorisation d’accès précoce pour les patients obèses (IMC ≥ 40 mg/m2) avec comorbidités, mais elle a été retirée en septembre 2023.
En raison de la forme galénique de ces spécialités actuellement disponibles (solutions injectables), des alternatives par voie orale, plus faciles à utiliser, sont en cours d’étude. C’était l’objet d’un essai récent dont les résultats viennent de paraître dans le NEJM .
Il s’agit d’une étude randomisée de phase II en double aveugle, qui a recruté 272 adultes en surpoids ou obésité mais sans diabète (âge moyen : 54,2 ans ; 59 % de femmes), au Canada, aux États-Unis et en Hongrie. Les participants, âgés de 18 à 75 ans, devaient avoir au moins une comorbidité liée à l’obésité pour être inclus (HTA, dyslipidémie, pathologies cardiovasculaires ou apnée du sommeil). Ils devaient également avoir eu un poids stable sur les 3 mois précédant le début de l’étude (≤ 5 % de gain ou perte de poids). À l’inclusion, le poids moyen était de 108,7 kg et l’IMC moyen de 37,9 mg/m2.
Les participants étaient aléatoirement répartis pour recevoir soit de l’orforglipron per os une fois par jour (à différentes doses : 12, 24, 36 ou 45 mg) soit un placebo, pendant 36 semaines. Tous les groupes recevaient en parallèle les conseils hygiénodiététiques et d’activité physique usuels. L’évolution du poids a été évaluée à la semaine 26 (critère principal de jugement) et à la semaine 36 (critère secondaire).
Résultats : la prise d’orforglipron était associée à une perte de poids plus importante qu’avec le placebo, et qui dépendait de la dose. Ainsi, à S26, le changement moyen dans le poids des participants ayant pris le médicament allait de - 8,6 % à - 12,6 %, comparé à - 2 % chez ceux ayant reçu le placebo. À S36, ces pourcentages allaient de - 9,4 % à - 14,7 % dans les groupes traités, versus - 2,3 % dans le groupe contrôle. Enfin, à S36, 46 à 75 % des patients traités avaient perdu au moins 10 % de leur poids, contre seulement 9 % des patients dans le groupe contrôle. La prise d’orforglipron était également associée à une amélioration cliniquement significative des paramètres cardiométaboliques associés au poids (PAS, triglycérides, cholestérol).
Les effets indésirables – essentiellement gastro-intestinaux (nausées, vomissement, constipation, diarrhée, éructations…) – étaient plus courants dans le groupe orforglipron que dans le placebo. D’intensité légère à modérée, et temporaires dans la majorité des cas, ils ont conduit à un arrêt du traitement chez 10 à 17 % des participants selon le groupe. Ils survenaient surtout pendant la phase initiale d’augmentation progressive des doses et d’autant plus lorsque la dose initiale était plus forte (mais au-delà de 3 mg leur fréquence n’augmentait pas avec les plus fortes doses), suggérant que commencer le traitement à des doses faibles et les augmenter lentement pourrait aider à réduire ces effets indésirables.
Ces résultats montrent que l’orforglipron per os pourrait avoir une efficacité dans la perte de poids similaire à celle observée avec d’autres analogues du GLP- 1 (liraglutide et sémaglutide, associés dans des essais de phase III à des réductions du poids allant de - 9 % à - 17 % sur des périodes de suivi plus longues), avec un profil de sécurité semblable. Par ailleurs, la perte de poids induite par cette molécule ne semblait pas avoir atteint un plateau à la fin du suivi (S36), ce qui suggère qu’il pourrait y avoir des effets à plus long terme en prolongeant le traitement, mais d’autres études doivent être menées pour confirmer ces effets et surtout évaluer la sécurité.
Toutefois, concernant l’utilisation des analogues du GLP- 1 dans un objectif de perte de poids, la Société française de pharmacologie et de thérapeutique a récemment appelé à la précaution, rappelant que les pertes de poids observées sont transitoires, avec une reprise à l’arrêt du traitement, et qu’il n’a pas été démontré à l’heure actuelle un effet sur la morbimortalité liée à l’obésité, alors que les effets indésirables liés à leur utilisation sont potentiellement graves (pancréatites aiguës, constipations sévères…).