Bon usage des traitements médicamenteux dans les troubles anxieux

Si le traitement des troubles anxieux repose surtout sur des approches non médicamenteuses, la pharmacothérapie reste une stratégie utile dans bien des situations.^{1, 2} Le maniement des médicaments dans ces indications est cependant difficile, avec un rapport bénéfice-risque variable selon les classes pharmacologiques et les diagnostics. Nous évoquerons ici successivement les trois familles de psychotropes utilisables dans les troubles anxieux (les benzodiazépines, les autres anxiolytiques et les antidépresseurs), avant de définir les principales indications par pathologies.

Anxiolytiques de référence, les benzodiazépines sont les psychotropes les plus prescrits en France, même si leur consommation a sensiblement diminué au cours des dernières années. Si l’on s’en tient aux recommandations et aux autorisations de mise sur le marché (AMM), les indications des benzodiazépines dans les troubles anxieux sont limitées : états d’anxiété et de stress aigus, et troubles de l’adaptation avec anxiété (anxiété réactionnelle), quand on peut penser que la durée de l’épisode sera brève, ce qui est un pronostic souvent difficile à établir.³ Car, au-delà de leurs effets anxiolytiques à court terme, les inconvénients l’emportent à long terme : troubles mnésiques et attentionnels, risques de chute chez les sujets âgés, et surtout développement d’une dépendance avec syndrome de sevrage. Il est donc essentiel de concevoir toute nouvelle prescription de benzodiazépines comme une séquence de courte durée, de quelques jours à quatre semaines au maximum, en informant le patient de cette « durée déterminée » à ne pas dépasser et sur les risques d’une consommation prolongée. Une information précise sur les risques en cas de conduite automobile est également indispensable, de même que sur les interactions avec les autres sédatifs et notamment l’alcool. L’autre difficulté du maniement des benzodiazépines est la grande variabilité de la sensibilité individuelle, aussi bien pour les effets thérapeutiques qu’indésirables, impossible à prédire a priori et qui impose un certain empirisme et des prescriptions initiales à faible posologie.
Les différentes molécules disponibles en France sont listées dans le tableau 1. En dehors d’effets individuels parfois variables d’un produit à l’autre, le principal critère distinctif est la demi-vie d’élimination. Le choix de demi-vie brève est généralement préférable (alprazolam, oxazépam, lorazépam).
Les principales contre-indications ou précautions d’emploi des benzodiazépines sont la myasthénie, le syndrome d’apnées du sommeil non traité, les insuffisances respiratoires et les antécédents addictifs pouvant exposer à un risque de mésusage et de dépendance. Les benzodiazépines sont également à éviter chez les sujets très impulsifs du fait de possibles effets paradoxaux (désinhibition, agressivité). Enfin, l’augmentation du risque de démence en cas de consommation prolongée chez les personnes âgées est de plus en plus étayée et, ajoutée aux autres effets indésirables, justifie la plus grande prudence dans cette population.⁴
En cas de consommation chronique, au-delà de trois mois en règle générale, le risque de survenue de symptômes de sevrage est d’au moins 50 %, de sévérité variable. Pour augmenter les chances de réussite et éviter les conséquences potentiellement graves (syndrome confusionnel, convulsions), l’arrêt du traitement doit toujours être progressif.⁵ Le schéma le plus courant est une réduction d’un quart de la dose initiale toutes les deux semaines, à adapter en fonction de la posologie, de l’ancienneté et de la sensibilité du patient aux signes de sevrage. Un accompagnement spécifique par une thérapie comportementale et cognitive (TCC) peut être indiqué en cas de dépendance sévère et de trouble anxieux caractérisé sous-jacent.

Peu de médicaments anxiolytiques constituent une véritable alternative aux benzodiazépines. La buspirone, dont le mécanisme d’action est différent (agoniste des récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A), a pu montrer une certaine efficacité dans le trouble anxieux généralisé, mais avec un délai d’action assez long et, globalement, un effet thérapeutique assez limité. Son avantage est de ne pas provoquer de troubles cognitifs ni de dépendance ou de syndrome de sevrage. C’est également le cas de l’hydroxyzine. Cet antihistaminique n’a cependant pas d’effet réellement anxiolytique démontré, mais plutôt des effets sédatifs, avec des inconvénients non négligeables (allongement de l’espace QT, effets anticholinergiques).
Les bêtabloquants n’ont pas d’effets thérapeutiques dans l’anxiété caractérisée, en dehors d’une action modérée dans l’anxiété de performance face à un public, qui est une forme circonscrite d’anxiété sociale.
Enfin, des antipsychotiques ou neuroleptiques sédatifs comme la cyamémazine sont parfois utilisés pour contrôler des angoisses sévères dans des troubles psychotiques ou des dépressions graves, mais leur rapport bénéfice-risque dans les troubles anxieux n’est pas favorable. L’efficacité des antipsychotiques de seconde génération a été explorée dans des troubles anxieux sévères et résistants, mais sans démonstration d’un intérêt suffisant à ce jour.⁶

Depuis 30 ans, les antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS) et inhibiteurs de recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) constituent les véritables traitements de fond des troubles anxieux caractérisés.^{7, 8} Leur efficacité a été mise en évidence à partir des années 1990, avec un rapport bénéfice-risque favorable dans différentes pathologies, comme l’indiquent les AMM en France (tableau 2). Les doses efficaces sont généralement les mêmes que pour le traitement d’un épisode dépressif, avec parfois la nécessité de doses un peu supérieures.
Comme dans la dépression, l’effet des ISRS et des IRSNA n’est pas immédiat, il apparaît progressivement au cours des premières semaines. Cet effet est indépendant de l’action antidépressive, c’est-à-dire qu’il existe même en l’absence de dépression. Les principaux changements observés sous traitement sont une réduction, voire une disparition, de l’hypersensibilité émotionnelle, des ruminations anxieuses, des anticipations négatives et surtout des attaques de panique chez les patients qui en souffrent. Sauf état anxieux très sévère nécessitant un apaisement rapide, il est préférable de prescrire ces antidépresseurs en monothérapie, sans anxiolytique associé car il est toujours difficile de les arrêter ensuite.
Ces médicaments sont dans l’ensemble bien tolérés, même si environ 20 % des patients peuvent se plaindre d’une sédation excessive, de troubles du sommeil, de troubles digestifs, et surtout de problèmes sexuels (baisse de la libido, difficultés à atteindre l’orgasme) et d’une prise de poids modérée. Par ailleurs, il faut surveiller l’éventualité d’un virage de l’humeur (épisode maniaque ou hypomaniaque), notamment chez des patients jeunes dont le trouble bipolaire ne s’est pas encore exprimé.
La question de la durée du traitement est souvent déterminée individuellement. Quand le trouble est récent et/ou peu intense, une durée de 6 à 8 mois peut être un premier objectif. Pour des troubles anxieux sévères et évoluant depuis plusieurs années, il est préférable de viser une année complète de traitement à dose efficace pour éviter des rechutes précoces. Après un an, il est légitime d’essayer un arrêt progressif du traitement, surtout si une psychothérapie a été menée en parallèle. Mais il arrive assez fréquemment que les symptômes initiaux réapparaissent à l’arrêt de l’antidépresseur, ce qui peut justifier une prescription au plus long cours, à réévaluer annuellement.

Trois troubles anxieux caractérisés peuvent être traités par des antidépresseurs sérotoninergiques_{: le trouble anxieux généralisé, le trouble panique et les phobies sociales. Dans tous les cas, une prescription ne se conçoit que pour les formes relativement sévères, à l’origine d’une altération significative de la qualité de vie, et si possible en complément ou après échec d’une thérapie comportementale et cognitive (TCC). Nous aborderons à part le cas de l’anxiété aiguë ou symptomatique d’une autre pathologie.}

La paroxétine, l’escitalopram, la venlafaxine et la duloxétine (sans remboursement) disposent d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le traitement du trouble anxieux généralisé. Ces médicaments peuvent être prescrits en cas de trouble anxieux généralisé sévère, en plus de règles hygiéno-diététiques visant à limiter la consommation de produits excitants (caféine, alcool, etc.) et à favoriser des habitudes de régulation émotionnelle (activité physique régulière, techniques de relaxation et de respiration, rythmes de sommeil).^9-11 S’agissant d’une pathologie souvent chronique, cette éducation thérapeutique est importante, et doit porter également sur le bon usage des médicaments et notamment des benzodiazépines dont il faut décourager l’usage en automédication. Les benzodiazépines sont souvent ressenties comme très efficaces par les patients, pour les symptômes anxieux et les troubles du sommeil, mais le risque de dépendance est alors très élevé. Une prescription sur quelques jours peut être faite lors d’une « poussée » du trouble, mais avec toutes les précautions déjà évoquées pour prévenir les risques d’utilisation chronique.
Il est habituel de proposer en première ligne un ISRS, par exemple l’escitalopram à 10 puis 15-20 mg/j si nécessaire, puis la venlafaxine en cas de non-réponse ou de mauvaise tolérance. Dans les formes résistantes au traitement, la clomipramine peut être envisagée, mais sa tolérance est moindre que celle des ISRS et elle ne fait pas l’objet d’une AMM en France. En dehors des antidépresseurs, les seules alternatives dans le trouble anxieux généralisé sont la buspirone et la prégabaline (AMM sans remboursement). Cet anticonvulsivant a montré son efficacité à des doses de 150 à 600 mg/j mais, comme la buspirone, son efficacité en pratique clinique semble limitée à une proportion réduite de patients.¹¹

Les ISRS (tableau 2) et la venlafaxine sont souvent très efficaces dans cette indication, permettant de supprimer complètement la survenue des attaques de panique et donc secondairement l’anxiété anticipatoire.^{12, 13} La principale précaution est de débuter le traitement par de faibles doses (par exemple 10 voire 5 mg/j de paroxétine ou d’escitalopram, ou 37,5 mg/j de venlafaxine) car il est fréquent de constater une mauvaise tolérance ou une aggravation initiale des attaques de panique. L’augmentation jusqu’à la dose efficace se fait ensuite par paliers d’une semaine, par exemple. Les effets se manifestent progressivement, avec un délai de 4 à 8 semaines en règle générale. En fonction de l’évolution et des autres stratégies thérapeutiques mises en place, la durée du traitement est en moyenne d’une année, puis à adapter individuellement. Il est toujours conseillé d’associer au traitement une TCC, qui apprendra au patient à gérer sans appréhension les attaques de panique et à mieux réguler ses émotions. Cette approche est encore plus nécessaire en cas d’agoraphobie comorbide du trouble panique, car les traitements médicamenteux sont sans effet sur cette pathologie.
La clomipramine a également fait la preuve de son efficacité dans le trouble panique, mais est moins bien tolérée que les ISRS et IRSNA. Le recours aux benzodiazépines en continu n’est pas justifié dans le trouble panique, car elles ne peuvent avoir un effet curatif qu’à de fortes posologies, non utilisables au long cours. Avant l’obtention d’une efficacité avec un traitement de fond, il est possible de proposer au patient une utilisation ponctuelle de benzodiazépines en cas d’attaque de panique intense et ne cédant pas avec les méthodes de relaxation ou de respiration. Mais cette utilisation temporaire et « à la demande » est toujours délicate car le risque de dérapage avec des prises quotidiennes est réel du fait de l’effet anxiolytique rapide et rassurant de ces médicaments. Un encadrement clair, là aussi facilité par la TCC, est donc nécessaire.

Les antidépresseurs disposant d’une AMM dans la phobie sociale, surtout dans sa forme généralisée, sont la paroxétine, l’escitalopram, la sertraline et la venlafaxine. Les règles de prescription sont assez similaires à celles vues pour le trouble anxieux généralisé, avec parfois la nécessité de posologies assez élevées comme 40 mg/j de paroxétine ou 225 mg/j de venlafaxine.^{2, 14} Le délai pour évaluer les effets est en revanche un peu plus long, pouvant aller jusqu’à 12 semaines pour donner le temps au patient de s’exposer aux différentes situations de la vie qu’il redoutait auparavant. La durée du traitement dépend, là aussi, de l’évolution et des effets de la psychothérapie menée en parallèle, en visant initialement un an mais il n’est pas rare de devoir maintenir le traitement pendant plusieurs années, couvrant notamment toute la période « d’insertion » dans la vie sociale (études, autonomisation, construction d’une vie familiale, etc.).
En dehors du traitement de fond, certains patients ont besoin d’une prescription anxiolytique ponctuelle pour une situation anticipée comme très difficile, une prestation en public, par exemple, au travail ou dans la vie privée. Les benzodiazépines (alprazolam 0,50 mg), ou éventuellement un bêtabloquant (propranolol 40 mg), peuvent avoir alors un intérêt s’ils permettent au patient d’affronter une situation qu’il aurait totalement évitée en l’absence de cette aide pharmacologique. Mais il est nécessaire qu’il l’ait testé auparavant en dehors de la situation critique, afin d’en vérifier la bonne tolérance (vigilance, mémoire, fréquence cardiaque, etc.). Et il faut également intégrer cette solution de secours à la prise en charge globale, médicamenteuse et psychothérapeutique, afin qu’elle reste ponctuelle et non systématique.

Les anxiolytiques sont souvent prescrits en dehors des troubles anxieux chroniques et caractérisés cités ci-dessus. Il peut s’agir d’états de stress aigu (dans les suites d’un événement choquant), d’un trouble de l’adaptation (anxiété réactionnelle à une période de vie difficile, notamment lors d’une maladie physique) ou d’une anxiété accompagnant un autre trouble psychique, notamment la dépression ou une addiction. Dans ces situations, les anxiolytiques, benzodiazépines ou autres, peuvent avoir des effets symptomatiques bénéfiques et sont donc une option possible.¹¹ Il peut s’agir par exemple de l’alprazolam (0,50 mg 2 ou 3 fois par jour), du lorazépam (de 1 à 3 mg/j) ou encore de l’hydroxyzine (de 25 à 75 mg/j), avec une prise au coucher permettant d’éviter la coprescription d’un hypnotique en cas de trouble du sommeil.
Deux écueils doivent être évités dans ce type de situation : que cette prescription symptomatique se pérennise au long cours, et que la pathologie principale ou en voie de constitution ne soit pas masquée par les effets sédatifs et subjectifs de l’anxiolytique au risque de ne pas prescrire un traitement de fond plus adapté. L’ordonnance doit donc être de courte durée, d’une à deux semaines par exemple, et accompagnée des conseils et informations nécessaires. Une nouvelle évaluation rapprochée permet alors de vérifier l’évolution et de choisir une stratégie plus efficace à long terme si elle apparaît nécessaire.