Chirurgie des cancers de l’ovaire

Malgré le développement de nouvelles thérapeutiques, la chirurgie garde un rôle central dans la prise en charge des patientes atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire (CEO), toujours présenté, à raison, comme un cancer de mauvais pronostic. La qualité de sa mise en œuvre est un facteur influençant le pronostic. Sa place dans la séquence thérapeutique en première ligne est discutée (chirurgie première ou après chimiothérapie néoadjuvante), de même que son rôle en situation de récidive.

La chirurgie des CEO requiert une expertise, et des critères de qualité ont été définis, notamment par la Société européenne d’oncologie gynécologique (ESGO) pour identifier les structures et équipes disposant des ressources nécessaires : l’équipe doit avoir une compétence en chirurgie multiviscérale ; au minimum deux chirurgiens doivent être formés et réaliser plus de dix interventions par chirurgien et par an (soit vingt procédures au minimum par établissement) ; les anesthésistes doivent être non seulement formés à la chirurgie multiviscérale mais également à la préhabilitation et à la réhabilitation améliorée en chirurgie (RAC) [v. Focus p. 632]. L’équipe doit également être en lien avec un service d’oncologie, notamment des oncogériatres, une unité de surveillance continue (USC), une réanimation, et être associée à l’ensemble des personnels impliqués (nutritionnistes, kinésithérapeutes, psychologues…).

Le diagnostic de cancer doit être prouvé histologiquement avant toute stadification ou cytoréduction : la cœlioscopie permet de réaliser des biopsies péritonéales et de définir la résécabilité, c’est-à-dire de juger s’il est envisageable de réaliser une chirurgie de cytoréduction complète ou si une chimiothérapie néoadjuvante doit être débutée. Des scores permettent de quantifier l’étendue de la carcinose péritonéale, tels que l’indice de carcinose péritonéale (PCI : peritoneal carcinosis index), ou le score de Fagotti (tableau) ; ce dernier est corrélé à la probabilité d’atteindre l’objectif de cytoréduction complète.
La décision d’entreprendre ou non la chirurgie repose également sur d’autres éléments tels que les résultats du bilan d’extension (tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne), le dosage des marqueurs tumoraux (CA125, ACE, CA 19-9, HE4, score ROMA), l’état général de la patiente et ses comorbidités.
En l’absence de carcinose péritonéale, il peut être nécessaire de retirer une masse ovarienne suspecte par voie mini-invasive (en l’absence de risque de rupture) ou par laparotomie. Un examen extemporané est parfois demandé pour réaliser la stadification péritonéale et ganglionnaire dans le même temps opératoire en cas de diagnostic de cancer primitif ovarien.

Les stades précoces sont définis par les stades I à IIA de la classification 2018 de la Fédération internationale de gynécologie et d’obstétrique (FIGO),¹ correspondant à l’envahissement tumoral d’un ou des deux ovaires et une atteinte extra-ovarienne limitée au maximum à la séreuse utérine et à celle des trompes.
Pour affirmer le stade précoce, une stadification chirurgicale est nécessaire et implique la réalisation d’une hystérectomie avec annexectomie bilatérale (en dehors des rares situations faisant discuter une chirurgie de préservation de la fertilité), une omentectomie infracolique, une appendicectomie, une cytologie péritonéale et de biopsies péritonéales.
Les lymphadénectomies pelvienne et lombo-aortique permettent de corriger la stadification en stade IIIA1 en cas d’atteinte ganglionnaire pour 8,5 à 13 % des patientes et contribuent à améliorer leur survie ; elles sont indiquées lors de la prise en charge initiale ou de la restadification des cancers présumés de stade précoce en dehors du cas d’un carcinome mucineux expansif diagnostiqué au stade I.
À l’inverse de la chirurgie de cytoréduction des CEO de stade avancé, cette intervention peut être réalisée par voie mini-invasive (cœlioscopie ou chirurgie robot-assistée).

Les stades avancés sont définis par les stades IIB à IVB de la classification 2018 de la FIGO, correspondant à une atteinte péritonéale au-delà du pelvis, une atteinte ganglionnaire ou métastatique parenchymateuse ou extra-­abdominale.

La chirurgie de cytoréduction doit être réalisée par un chirurgien expérimenté et comporter une évaluation complète de la cavité péritonéale. Il est admis que le facteur principal de réduction des récidives est l’absence de résidu tumoral en fin d’intervention. Pour atteindre cet objectif, il est nécessaire de réaliser au minimum une hystérectomie, une annexectomie bilatérale, une omentectomie infragastrique, une appendicectomie et l’ensemble des gestes nécessaires pour retirer toute les atteintes visibles (péritonectomie étendue, résection digestive, splénectomie…), sous réserve d’une morbidité acceptable.
Il existe une corrélation significative entre la taille du résidu tumoral en fin d’intervention et la survie médiane globale dans une étude portant sur 465 patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire de stade IIIC.² Une autre étude a montré que la médiane de survie était de 86 mois après chirurgie de cytoréduction complète, mais de 46 mois lorsqu’un résidu tumoral de moins de 1 cm était laissé en place, et seulement 37 mois lorsque ce reliquat était supérieur à 1 cm.³ De même, dans une revue de la Cochrane, les patientes qui ont pu profiter d’une chirurgie sans résidu visible présentent une survie globale et une survie sans récidive augmentée de manière significative.⁴ La qualité de l’exérèse chirurgicale est bien un élément déterminant.

En mars 2019, les résultats de l’essai LION remettent en cause l’intérêt des curages ganglionnaires pour les patientes présentant un CEO de stade avancé : ils montrent l’absence de bénéfice sur la survie globale ou sans récidive après lymphadénectomie pelvienne et lombo-­aortique lors d’une cytoréduction péritonéale macro­scopiquement complète, en l’absence d’argument préopératoire ou peropératoire pour une atteinte ganglionnaire et lorsque cette chirurgie est réalisée en première intention (avant chimiothérapie néoadjuvante [CNA] ). La survie globale médiane était de 65,5 mois dans le groupe « avec lymphadénectomie » et de 69,2 dans le groupe « sans lymphadénectomie ». Ainsi, la réalisation d’une lymphadénectomie n’a pas montré d’amélioration ni sur la survie globale (hazard ratio [HR] 1,06 ; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,83-1,34 ; p = 0,65) ni sur la survie sans progression (HR 1,11 ; IC à 95 % : 0,92-1,34 ; p = 0,29) malgré la mise en évidence d’une atteinte ganglionnaire rétropéritonéale microscopique chez 55,7 % des patientes. La lymphadénectomie était associée à une chirurgie plus longue, avec des pertes sanguines plus importantes, à un taux plus élevé de transfusion et d’événements indésirables (en particulier le recours à une nouvelle laparotomie), et à un taux de décès accru dans les 60 jours postopératoires.⁵ Ces données apportent un argument fort pour l’abandon de la lymphadénectomie lorsque les patientes correspondent au profil étudié.
Bien que cette attitude ne soit pas soutenue par un niveau de preuve scientifique élevé, on note en pratique une extension de l’abandon de la lymphadénectomie après chimiothérapie néoadjuvante, lorsque aucune suspicion d’atteinte ganglionnaire n’existait au diagnostic. Cette attitude reste discutée en cas de négativation après chimiothérapie néoadjuvante d’une atteinte ganglionnaire suspectée au diagnostic à l’imagerie.
En l’absence d’envahissement, les lymphadénec­tomies suprarénale, mésentérique, cœlio-hépatique, et de l’angle cardiophrénique ne sont pas recommandées.⁶
Néanmoins, en pratique clinique et lors des réunions de concertation pluridisciplinaire, l’exérèse d’un ganglion suspect situé dans une région anatomique autre qu’abdomino-pelvienne (ganglion cardiophrénique, axillaire…) peut être discutée, en particulier en cas de lésion unique, et si la chirurgie péritonéale peut être réalisée sans reliquat macroscopique.

En cas de diagnostic de cancer épithélial de l’ovaire (CEO) de stade avancé, le standard thérapeutique reste la réalisation d’une chirurgie de cytoréduction première, si l’objectif d’exérèse macroscopiquement complète est jugé atteignable. Dans certaines circonstances, cet objectif n’est pas réalisable (miliaire, atteinte du hile hépatique, du tronc cœliaque, de la racine du mésentère) ou au prix d’une morbidité trop importante (résections digestives multiples…). L’état général de la patiente et sa capacité à supporter l’intervention prévue sont essentiels à prendre en compte.
Si l’indication de chirurgie première n’est pas retenue, une indication de chimiothérapie néoadjuvante (CNA) est discutée, avec l’objectif de réévaluer l’indication opératoire en situation d’intervalle (après 3 ou 4 cycles de chimiothérapie). La CNA permet souvent de proposer une chirurgie moins morbide lorsque la réponse a été importante, mais son indication large fait l’objet de débats.
En 2018, une étude portant sur les résultats de deux cohortes prospectives (EORTC55971 et CHORUS), totalisant 1 220 patientes prises en charge pour un CEO de stade avancé, et comparant la chirurgie première à la chirurgie d’intervalle, n’a pas montré de différence en termes de survie globale.⁷ Plus récemment, l’étude SCORPION a conduit à la même conclusion, avec la mise en évidence d’une diminution du taux de complications postopératoires après CNA.⁸
Néanmoins, lorsqu’elle est réalisable, la chirurgie en première intention reste recommandée.

La chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale (CHIP) consiste à faire baigner les viscères de la cavité péritonéale dans une solution chauffée de chimiothérapie, en fin de chirurgie de cytoréduction, lorsque celle-ci a pu être « macroscopiquement complète », c’est-à-dire sans reliquat tumoral visible.
 

S’affranchir des foyers tumoraux microscopiques

L’intérêt de cette technique repose sur le constat que le taux de récidive péritonéal est élevé (de l’ordre de 60 % à deux ans) chez les patientes prises en charge pour un cancer de l’ovaire, probablement en partie du fait de la persistance d’un reliquat tumoral microscopique en fin d’intervention chirurgicale. Le principe repose ainsi sur l’application d’une solution de chimiothérapie dans la cavité péritonéale, à une température de 40-41 °C, pour un traitement des foyers tumoraux microscopiques en profitant :
– d’une pénétration tissulaire directe ;
– de l’effet cytotoxique de l’hyperthermie ;
– de la réduction de l’intervalle entre deux séances de chimiothérapie par voie veineuse, ce qui contribue au maintien de la pression sur la croissance tumorale.
 

Absence de consensus international malgré un essai prometteur

L’essai OVHIPEC a relancé récemment l’intérêt porté à la CHIP en cancérologie gynécologique. Dans cette étude portant sur 245 patientes, du cisplatine était administré par voie intrapéritonéale à la dose de 100 mg/m² sur une durée totale de 90 minutes (50 mg/m² pendant 30 minutes, puis à deux reprises 25 mg/m² pendant 30 minutes), avec une température maintenue à 40 °C. Pour prévenir la néphrotoxicité liée au passage systémique du cisplatine, une perfusion de thiosulfate de sodium était administrée (un bolus de 9 g/m² dans 200 mL sur 30 minutes, puis 12 g/m² dans 1 000 mL sur 6 heures). Les résultats permettent de conclure que, chez les patientes atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire de stade avancé, l’ajout de la CHIP à la chirurgie de cytoréduction d’intervalle (en première ligne, après chimiothérapie néoadjuvante) était associé à une survie sans récidive et à une survie globale plus longues que la chirurgie seule. La médiane de survie sans progression était ainsi de 14,2 mois dans le groupe CHIP et de 10,7 mois dans le groupe sans CHIP, et la médiane de survie globale était de 45,7 mois et de 33,9 mois, respectivement.⁹
Néanmoins, cette modalité de traitement fait toujours l’objet de controverses en raison des données publiées disponibles, non consensuelles, d’interprétation parfois délicate (diversité des protocoles de chimiothérapie utilisés et des méthodes de sélection des patientes). Ce débat se matérialise par des positions différentes dans les recommandations publiées par les sociétés savantes françaises et européennes : si la CHIP est une option pouvant être proposée lors d’une chirurgie d’intervalle dans les recommandations françaises,¹⁰ elle n’est pas retenue comme standard par les recommandations européennes.¹¹
 

Pas d’intérêt dans les récidives

En situation de récidive, un essai de phase II publié en 2021 et mené sur 98 patientes, ne conclut pas significa­tivement en faveur de l’utilisation de la CHIP au carbo­platine lors d’une seconde chirurgie de cytoréduction proposée dans un contexte de récidive péritonéale sensible aux sels de platine. En effet, la médiane de sur-vie sans progression était de 12,3 mois dans le groupe CHIP et de 15,7 mois dans le groupe sans CHIP (p = 0,05) ; la médiane de survie globale était de 52,5 mois et de 59,7 mois, respectivement (p = 0,31).¹²
 

Une place à préciser

Plusieurs autres études prospectives randomisées sont en cours, notamment l’étude française CHIPPI (NCT03842982) évaluant l’intérêt de la CHIP (protocole d’OVHIPEC) en chirurgie première ou d’intervalle, ou encore l’étude hollandaise OVHIPEC 2 (NCT03772028) en chirurgie première. Ces résultats participeront à la précision de la place de la CHIP dans l’arsenal théra­peutique disponible pour le traitement des carcinoses péritonéales d’origine ovarienne.

Une des particularités de l’histoire naturelle des cancers épithéliaux de l’ovaire, en particulier celle des carci­nomes séreux de haut grade, qui sont les plus fréquents, est leur chimiosensibilité importante aux sels de platine à la phase initiale, et un taux de récidive péri­tonéale élevé. La gestion de la récidive péritonéale est donc un enjeu essentiel, d’autant plus que certains traitements de maintenance (PARPi) ont modifié le pronostic de la maladie.

Pour la prise en charge des récidives péritonéales, les résultats d’études récentes (DESKTOP III et SOC1, notamment) plaident en faveur d’une seconde cytoréduction pour des patientes sélectionnées. Ces études ont en commun le fait de concerner des patientes présentant une récidive péritonéale sensible aux sels de platine (survenant plus de six mois après la fin de la chimiothérapie initiale). La chirurgie de la récidive doit être réalisée à son diag­nostic, avant la reprise d’une chimiothérapie à base de sels de platine. La sélection des patientes éligibles à la chirurgie se fonde sur des scores (AGO¹³ ou iMODEL¹⁴) :
– le score AGO repose sur trois critères : une chirurgie de cytoréduction complète lors de la prise en charge initiale, un bon état général, l’absence d’ascite (moins de 500 mL) au diagnostic de la récidive. En présence de ces critères, la probabilité d’atteindre l’objectif d’une cytoréduction complète est de 76 % ;
– le score iMODEL repose sur six variables : le stade FIGO initial, le résidu tumoral après la première chirurgie, l’intervalle libre depuis la fin de la chimiothérapie, l’état général, le taux de CA125 (cancer antigen 125) et la présence d’ascite lors de la récidive. Ces variables permettent de définir un score final. La probabilité d’atteindre l’objectif d’une cytoréduction complète est de 83,3 % pour les patientes présentant un score inférieur ou égal à 4,7.
L’étude DESTKOP III est une étude de phase III portant sur 407 patientes avec un score AGO positif (206 patientes opérées avec chimiothérapie versus 201 patientes ayant reçu une chimiothérapie seule). Ses résultats sont en faveur d’un bénéfice de survie globale pour une chirurgie de cytoréduction complète de la récidive suivie d’une chimiothérapie par rapport à une chimiothérapie seule (survie globale médiane de 53,7 mois dans le groupe « chirurgie + chimiothérapie » versus 46 mois dans le groupe « chimiothérapie seule » [HR = 0,75 ; IC à 95 % : 0,59-0,96 ; p = 0,02]). Cette étude n’a pas montré de différences en termes de mortalité périopératoire ni de qualité de vie entre les deux groupes.¹⁵
L’étude SOC-1 porte sur 357 patientes sélectionnées avec le score iMODEL (182 patientes dans le groupe chirurgie versus 175 patientes dans le groupe chimiothérapie seule). La survie médiane sans récidive était de 17,4 mois dans le groupe « chirurgie + chimiothérapie » versus 11,9 mois dans le groupe « chimiothérapie seule », (HR = 0,58 ; IC à 95 % : 0,45-0,74) ; p < 0,0001).¹⁶

Ces études ont donc modifié l’approche de la récidive mais également les protocoles de surveillance. Jusqu’alors, une surveillance fondée sur l’examen clinique et le dosage des marqueurs était pratiquée. Désormais, dès lors qu’une patiente peut être jugée éligible à une seconde intervention ayant un effet positif sur son pronostic, le diagnostic précoce d’une récidive péritonéale devient un enjeu et conduit à redéfinir les modalités de la surveillance, notamment par imagerie systématique.

La chirurgie est plus que jamais au cœur de la prise en charge des cancers épithéliaux de l’ovaire, à la phase initiale et lors de la première rechute sensible aux sels de platine. L’ambition actuelle est de sélectionner toujours mieux les patientes tirant le bénéfice maximal des différentes options thérapeutiques, dont la place reste à affiner (chirurgie première ou d’intervalle, CHIP, etc.). La qualité de la chirurgie, des équipes et de leur formation doit rester la pierre angulaire des enjeux et développements à venir.