Une étude épidémiologique vient de montrer, pour la première fois, une baisse de la mortalité en Europe par cancer de l’ovaire, liée à une baisse d’incidence induite par la contraception orale œstroprogestative, ainsi qu’à l’évolution de la prise en charge de la maladie.1
Des progrès dans la connaissance biologique de ces tumeurs, associés à la découverte de thérapeutiques ciblées sur ces anomalies, ont enfin conduit à une avancée majeure dans la prise en charge de ces patientes. Outre celui de chirurgie optimale, un nouveau concept est apparu : celui de traitement de maintenance.
Associer un traitement de maintenance à la chirurgie d’exérèse et à la chimiothérapie ?
Le traitement initial du cancer de l’ovaire comprend, si possible, une chirurgie d’exérèse, si une chirurgie sans résidus est envisageable, d’emblée, ou après une chimiothérapie néoadjuvante.2-5
La chimiothérapie de référence est toujours l’association carboplatine (AUC ≥ 5 mg/mL × min [area under the curve : aire sous la courbe]) et paclitaxel 175 mg/m² toutes les trois semaines. Cette prise en charge mène à une rémission chez environ 80 % des patientes.6, 7
Des premières recherches ont tenté d’améliorer ce taux de rémission en optimisant la chimiothérapie (adjonction de molécules, autres associations, chimiothérapie dose-dense*, chimiothérapie intrapéritonéale). Malheureusement, aucune de ces approches n’a amélioré la survie. Comme environ 70 % des patientes en rémission complète rechutent malgré une très bonne réponse à la chimiothérapie à base de sels de platine, la deuxième voie de recherche s’est concentrée sur un traitement de maintenance après la chimiothérapie pour réduire le taux de récidive ou prolonger le temps sans récidive – la survie globale étant étroitement liée à ce temps sans récidive.
Pour connaître les indications exactes de la chimiothérapie dans toutes les tumeurs épithéliales de l’ovaire, le prescripteur peut se référer aux recommandations régulièrement mises à jour du groupe GINECO (Groupe d’investigateurs national des études des cancers ovariens et du sein).6
Le traitement adjuvant des tumeurs FIGO de stades I et II allonge la survie
Peu d’essais randomisés contrôlés évaluent le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante dans ces situations assez rares (moins de 20 % des tumeurs de haut grade)8, 9 ; cependant, deux méta-analyses ont montré un allongement de la survie globale chez les patientes qui avaient reçu une telle chimiothérapie.10, 11 Elle est donc recommandée en particulier dans les tumeurs épithéliales séreuses de haut grade. Le nombre de cycles recommandé est de six.12
Association de molécules pour les formes avancées
Pour les tumeurs FIGO de stades III et IV, le nombre de cycles varie de six à huit en fonction de la possibilité de réaliser une chirurgie.2, 6 Le schéma paclitaxel hebdomadaire dose-dense (paclitaxel 80 mg/m² à J1, J8 et J15 et carboplatine à J1 et J21) est associé à une augmentation de la PFS (progression free survival : laps de temps entre le début d’un essai clinique et, soit le début de la progression de la pathologie, soit la date de décès du patient) et de l’OS (overall survival : survie globale) dans une étude randomisée japonaise de phase III.13 En revanche, cette association n’améliore ni la survie sans progression ni la survie globale dans la population caucasienne dans trois essais randomisés de phase III.14-16
L’association est toujours plus efficace que la monothérapie par sels de platine, même chez les femmes âgées et/ou vulnérables (score de vulnérabilité gériatrique [SVG] de 3 ou plus). Le SVG combine le taux d’albuminémie (supérieur ou inférieur à 35 g/L), le taux de lymphocytes (inférieur ou supérieur à 1 × 109 g/L), le nombre d’activités de la vie quotidienne (ADL) [supérieur ou inférieur à 6), le nombre d’ADL instrumentales (supérieur ou inférieur à 25), et HADS (hospital anxiety depression score) [inférieur ou supérieur à 14].17 Un SVG supérieur à 3 était associé à une diminution de la survie globale ; le schéma hebdomadaire non dose-dense est alors moins toxique (paclitaxel à 60 mg/m² et carboplatine AUC à 2 mg/mL × min.18
La chimiothérapie intrapéritonéale par l’association de cisplatine et de paclitaxel a été une option après chirurgie complète, au vu des résultats d’une étude randomisée.13 Mais depuis l’avènement du bévacizumab et des inhibiteurs de poly (ADP-ribose) polymérase (PARP) en maintenance, et après un essai de phase III randomisé négatif,19 cette option n’est plus recommandée.6
Enfin, la chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale reste, pour l’instant, une option post-chirurgie complète après chimiothérapie néoadjuvante (
Apports des thérapies ciblées
Deux voies ont un intérêt particulier dans la prise en charge des cancers de l’ovaire : les voies proangiogéniques et les voies de la réparation de l’ADN.
Antiangiogéniques en association avec la chimiothérapie et en maintenance
Les voies proangiogéniques, associées à l’hypoxie, sont activées dans les carcinomes ovariens par la production de VEGF (vascular endothelial growth factor : facteur de croissance de l’endothélium vasculaire) et d’autres molécules qui induisent la néovascularisation tumorale.20 Cibler le VEGF peut « réverser » ces anomalies et induire une augmentation de la pénétration intratumorale des médicaments.21
Une place étendue pour le bévacizumab
Le bévacizumab (BEV) est un anticorps monoclonal qui cible le récepteur du VEGF. Son association aux polychimiothérapies à base de sels de platine en première récidive sensible aux sels de platine a fait l’objet de plusieurs études ; trois combinaisons peuvent être ainsi recommandées, car elles présentent un allongement significatif de la survie sans progression (SSP) : carboplatine + gemcitabine + BEV (étude OCEANS) ;22 carboplatine + paclitaxel + BEV (étude GOG 213) ;23 carboplatine + doxorubicine liposomale (DLP) + BEV (étude AGO 2.21).24
Dans les récidives résistantes aux sels de platine, l’association de BEV à la monochimiothérapie (par DLP, topotécan ou paclitaxel hebdomadaire) a aussi démontré un bénéfice clinique avec un allongement significatif de la survie sans progression de 3,3 mois (étude AURELIA).24
En première ligne, deux essais de phase III (ICON7 et GOG 0218) ont mis en évidence une augmentation de la survie sans progression d’environ 2 à 4 mois avec l’adjonction du BEV à la chimiothérapie, puis en maintenance pendant environ un an, en particulier chez les patientes avec une maladie à haut risque de progression/récidive (stade IV, maladie résiduelle post-chirurgicale, absence de chirurgie…).25, 26 Dans cette catégorie de patientes prédéfinies à haut risque, il existe également une augmentation de la survie globale observée dans l’étude post hoc ICON7.27 En revanche, augmenter le temps de maintenance par bévacizumab d’un an (30 cycles versus 15 cycles) n’apporte aucun bénéfice en PFS (essai BOOST, présenté au congrès de l’American Society of Clinical Oncology en 2021, en attente de publication).
Le bévacizumab est actuellement le seul antiangiogénique à avoir une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans la prise en charge du cancer de l’ovaire en première ligne et en rechute sensible ou résistante aux sels de platine en association avec la chimiothérapie, puis en maintenance.
Deux autres antiangiogéniques testés
D’autres antiangiogéniques ont été testés en première ligne, avec l’avantage d’une administration orale.
Le pazopanib en maintenance (inhibiteur de la tyrosine kinase visant les récepteurs du VEGF, du PDGF [platelet-derived growth factor : facteur de croissance dérivé des plaquettes] et du facteur de cellule souche [c-kit])28 a montré un bénéfice en PFS de 5,6 mois sans impact sur la survie globale.
Le nintédanib (inhibiteur de la tyrosine kinase visant les récepteurs du VEGF, du PDGF et du FGF [fibroblast growth factor : facteur de croissance des fibroblastes]), administré avec la chimiothérapie puis en maintenance, ne montre pas d’impact sur la PFS.29
Des toxicités, en particulier digestives, ont été constatées dans les études concernant les deux molécules, ce qui rend difficile d’envisager leur administration au long cours.
Inhibiteurs de PARP, une avancée thérapeutique inédite
L’autre changement important dans la prise en charge des cancers de l’ovaire de haut grade séreux (COHGS) est le ciblage de la réparation de l’ADN par la voie de recombinaison homologue (HR) grâce aux inhibiteurs de poly (ADP-ribose) polymérase [PARPi] ; il s’agit en effet de la plus grande avancée thérapeutique de ces quinze dernières années.
Il existe des mutations somatiques (7 %) ou constitutionnelles (15 à 20 %) des gènes BRCA1 et BRCA2 dans environ un quart des COHGS. Cette information, révélée par un test théranostique, a d’abord eu un intérêt dans le dépistage précoce et la prévention personnelle et interfamiliale ; elle a maintenant un intérêt thérapeutique majeur.
Par ailleurs, il existe un déficit de la voie HR (homologous repair deficiency, HRD) pour environ 50 % des COHGS, associé à une meilleure sensibilité aux sels de platine. C’est ce mécanisme qui est ciblé par les nouvelles molécules que sont les PARPi.
Mécanisme d’action des PARPi
Il existe de nombreux systèmes de réparation de l’ADN de lésions double brin ou simple brin. La réparation des cassures double brin est fondamentale pour empêcher les pertes chromosomiques et les translocations. Elle repose essentiellement sur deux voies : la voie HR, qui est dépendante du modèle (les séquences d’ADN qui entourent le point de cassure sont fabriquées à partir d’un modèle d’ADN homologue et réparent l’ADN à l’identique de la séquence initiale) ; et la réparation par la voie de jointure des extrémités (non-homologous end joining [NHEJ]), qui mobilise des enzymes différentes afin de relier les extrémités des cassures double brin.30 En phase S du cycle cellulaire, la réparation de l’ADN par HR est prédominante, la réparation par NHEJ étant réprimée par la protéine PARP1. L’HRD est principalement liée à l’inactivation de BRCA1 ou BRCA2 mais peut également l’être par d’autres altérations. PARP1 et PARP2 font partie d’une grande famille d’enzymes qui catalysent l’ajout d’un ou de plusieurs ADP-ribose dans la réparation. Ils sont donc nécessaires à la réparation de l’ADN. Dans ces cellules, l’inhibition de PARP1/2 est très cytotoxique, alors qu’elle l’est peu pour les cellules qui gardent un allèle valide de BRCA1/2.
Plus efficaces en cas de mutation BRCA1 ou 2
Prises individuellement, ni l’inhibition des PARP ni la déficience en BRCA1/2 ne sont létales. En revanche, la combinaison des deux l’est. L’hypothèse de la létalité synthétique était que l’on privait ainsi les cellules de plusieurs mécanismes de réparation de l’ADN, ce qui conduisait à l’accumulation de cassures de l’ADN et entraînait la mort cellulaire.
Les premiers résultats de phase I en 2009, avec l’olaparib (un inhibiteur de PARP1/2) chez des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire ou du sein, ont confirmé cette hypothèse, car les réponses n’ont été observées que chez les patientes avec une mutation de BRCA1 ou 2,31 faisant ainsi la preuve du concept de létalité synthétique.32 Ces résultats ont été confirmés en phase II,33 où l’on retrouve toutefois des réponses dans la population des patientes sans mutation germinale de BRCA, bien que moins importantes.
La suite du développement a consisté à sélectionner le mieux possible les patientes qui pouvaient en bénéficier et à préparer le terrain à l’efficacité maximale des PARPi (
La première étude de phase II randomisée après réponse aux sels de platine, quel que soit le statut BRCA,34 en récidive, a démontré l’efficacité de l’olaparib dans toute la population, avec un risque de récidive ou de progression diminué de 65 % pour l’ensemble des patientes, et de 78 % dans la population avec mutation de BRCA1/2 ; ces résultats ont conduit à la première AMM d’un PARPi dans le cancer de l’ovaire.
Par la suite, la maintenance par PARPi après réponse aux sels de platine a été étudiée dans quatre essais randomisés contrôlés versus placebo avec trois PARPi (olaparib, rucaparib et niraparib) réalisés dans des populations différentes du point de vue du statut BRCA (
Effets positifs en maintenance de première ligne
En première ligne, quatre études ont testé les PARPi : olaparib (associé ou non au bévacizumab), niraparib ou véliparib en entretien chez les patientes avec un COHGS avancé (stades III-IV) après réponse à la chimiothérapie (
Grâce à ces résultats, une AMM a été obtenue pour l’olaparib après réponse à une chimiothérapie associée au BEV, en traitement de maintenance par olaparib (pour 2 ans) associé au BEV (durée maximale de 15 mois) chez les patientes avec une tumeur HRD (score GIS [genomic instability score] élevé) ou mBRCA. Chez les patientes avec mutation de BRCA1/2, l’olaparib peut être utilisé seul en maintenance en cas d’absence d’indication au traitement par bévacizumab.
L’AMM du niraparib concerne les patientes après réponse à une chimiothérapie par carboplatine-paclitaxel non éligibles au BEV, pour une durée maximale de trois ans, quels que soient les statuts HR et BRCA.
Pas d’efficacité actuellement démontrée pour l’immunothérapie
Malgré tous ces progrès qui ont modifié la prise en charge des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire, il reste de gros efforts à réaliser pour améliorer encore la survie des malades. Il subsiste deux groupes de patientes pour lesquelles le pronostic est réservé : celles dites « mauvaises répondeuses » à la chimiothérapie et qui ne peuvent pas bénéficier d’une chirurgie complète, et les patientes avec une tumeur sans défaut de HR, dites « proficientes », qui ne bénéficient pas ou très peu de l’apport des inhibiteurs de PARP seuls.
Comme dans d’autres tumeurs, l’immunothérapie a fait l’objet de l’attention de cliniciens et de laboratoires. Malheureusement, il n’y a jusqu’ici aucune preuve d’efficacité de l’immunothérapie utilisée de façon conventionnelle. Une grande étude de phase III avec l’avélumab (JAVELIN Ovarian 200)42 en monothérapie ou en association avec la doxorubicine, et comparé à la doxorubicine en monothérapie, n’a montré aucun bénéfice de l’immunothérapie. Néanmoins, il se dégagerait peut-être un sous-groupe avec expression tumorale de PD-L1 qui pourrait en bénéficier.
Les mêmes résultats négatifs ont été retrouvés dans un essai de phase III en première ligne (IMAGYN 50) qui testait l’atézolizumab versus placebo en association à la chimiothérapie par sels de platine, paclitaxel et bévacizumab. Les premiers résultats sur la PFS, qui était l’objectif principal, sont, là aussi, négatifs (essai en cours dont les premiers résultats ont été présentés au congrès de l’ESMO [European Society for Medical Oncology] en 2020 par KN Moore).
De nombreuses pistes sont encore à explorer
Des études d’associations aux inhibiteurs de PARP et/ou aux antiangiogéniques avec pour but d’augmenter les chances d’efficacité de l’immunothérapie sont en cours en première ligne et en récidive, en néoadjuvant avec la chimiothérapie pour ne pas passer à côté d’une efficacité de ces molécules dans le cancer de l’ovaire.
Les recherches doivent se poursuivre pour mieux comprendre la biologie des tumeurs ovariennes et les mécanismes de résistance aux médicaments, et continuer à proposer aux patientes l’inclusion dans des essais académiques de stratégie (chirurgicale et/ou de prise en charge globale) et, surtout, l’accès à l’innovation (nouvelles molécules ciblées, anticorps conjugués, associations de molécules…).
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