Un pronostic souvent favorable mais un facteur de risque d’insuffisance rénale chronique
En 1941, E. G. Bywaters et D. Beall publient une série de 4 patients admis pour un syndrome de compression traumatique des membres inférieurs lors des bombardements de Londres.1 Il y est décrit, de façon similaire pour les 4 patients, une évolution fatale en quelques heures, avec l’installation d’une insuffisance rénale aiguë oligurique et des lésions histologiques rénales tubulaires prédominantes dans la région médullaire marquées par : un amincissement de l’épithélium tubulaire avec desquamation cellulaire, un œdème interstitiel péritubulaire, des lumières tubulaires faisant le siège de nombreux débris cellulaires et de dépôts pigmentés brunâtres. Si des lésions rénales similaires, acquises lors d’accidents hémolytiques transfusionnels avaient déjà été décrits avant ce rapport,2 il s’agit de la première description d’une entité pathologique responsable d’insuffisance rénale aiguë parenchymateuse sévère, la nécrose tubulaire aiguë.
Anamnèse évocatrice
Si le diagnostic de nécrose tubulaire aiguë ne peut être retenu définitivement que par le biais d’un examen anatomo-pathologique du rein, l’examen histologique ne s’impose pas compte tenu de l’absence de sanction thérapeutique spécifique et d’une évolution naturelle spontanément favorable. Le diagnostic est alors évoqué devant une anamnèse évocatrice (instabilité hémodynamique, rhabdomyolyse, iatrogénie avec recours aux substances tubulotoxiques) et l’association d’une insuffisance rénale aiguë de profil organique, d’un sédiment urinaire calme (absence de leucocyturie, absence d’hématurie) et d’une protéinurie de faible débit inférieure à 1,5 g/24 h sans albuminurie. La diurèse est le plus souvent conservée. Le caractère réversible de l’insuffisance rénale confirme le diagnostic de nécrose tubulaire aiguë. Par cette définition, la prévalence historique rapportée des nécroses tubulaires aiguës au sein des insuffisances rénales aiguës est d’environ 70-80 %.3 Cependant, ces données ont récemment été soumises à controverse à la vue de résultats issus à la fois de modèles animaux4 et d’études autopsiques de patients décédés d’état de choc septique.5 La prévalence des lésions de nécrose tubulaire aiguë serait en réalité moindre, aux alentours de 20-40 %. Concernant le pronostic global, une récente étude de cohorte multicentrique s’intéressant à l’épidémiologie de l’insuffisance rénale aiguë en réanimation notait un taux de mortalité d’environ 50 % pour les patients au stade le plus sévère d’insuffisance rénale aiguë selon la classification KDIGO.6 Ajustée sur l’ensemble des défaillances d’organes associées (hémodynamique, respiratoire, neurologique et hématologique), la survenue d’une insuffisance rénale aiguë sévère multiplie le risque de décès par un facteur 3.
Quels mécanismes ?
Les lésions de nécrose tubulaire aiguë sont dues à plusieurs mécanismes associant une ischémie et/ou une atteinte tubulaire par une substance toxique et/ou un sepsis.
Nécrose tubulaire aiguë ischémique
En situation physiologique, le rein assure une production de plus de 150 L par jour d’urine primitive et réabsorbe plus de 99 % de la charge filtrée grâce à un mécanisme actif dépendant d’ATP. Pour cela, on estime qu’environ 25 % du débit cardiaque est distribué vers le rein, ce qui induit une consommation d’O2 importante. En situation d’ischémie rénale, certains segments tubulaires comme la partie terminale du tube contourné proximal et la branche large ascendante de l’anse de Henlé, sont les premiers à souffrir, expliquant la prédominance des lésions de nécrose tubulaire aiguë dans la médullaire externe dans les modèles animaux.De façon très synthétique, l’ischémie rénale est à l’origine de modifications structurelles et fonctionnelles des cellules épithéliales tubulaires7 et des cellules endothéliales.8 Au niveau tubulaire, un déficit en O2, substrat principal à la synthèse d’ATP, entraîne une diminution des transports membranaires. De plus, l’accumulation intracellulaire de calcium, secondaire au défaut de réabsorption tubulaire, entraîne une activation de plusieurs voies moléculaires pro-inflammatoires. Les cellules épithéliales perdent leur capacité de transport et sont aussi à l’origine d’un processus inflammatoire locorégional. Elles entraînent également une obstruction tubulaire du fait de leur desquamation. Au niveau endothélial, l’ischémie est responsable d’une augmentation de la synthèse d’agents vasomoteurs, telle l’endothéline, responsable d’une vasoconstriction importante. De plus, l’ischémie modifie l’expression de certaines molécules d’adhésion des polynucléaires à la surface endothéliale, augmentant ainsi l’adhérence de ces derniers et de fait la production de radicaux libres source d’une diminution du débit sanguin rénal aggravant le processus initial.
Nécrose tubulaire aiguë toxique
Le rein, du fait de sa capacité de filtration et de son importante perfusion, est particulièrement vulnérable aux substances toxiques (v. tableau). Certains toxiques sont ainsi responsables d’une précipitation tubulaire et/ou intracellulaire,9 de modifications cellulaires structurelles (inhibition de la synthèse protéique) et fonctionnelles (stress oxydatif, diminution de fonction enzymatique). Ces mécanismes sont le plus souvent associés et à l’origine d’un dysfonctionnement tubulaire et d’apoptose. Des mécanismes indirects, telle qu’une vasoconstriction artériolaire réflexe, ou une obstruction tubulaire par le toxique lui-même, s’ajoutent aux mécanismes directs augmentant l’intensité de la toxicité.10
Description histologique
Si les nécroses tubulaires aiguës ont des particularités histologiques, la ponction-biopsie rénale n’est à ce jour pas recommandée à visée diagnostique si l’ensemble du tableau anamnestique et clinico-biologique est évocateur. L’indication d’un examen anatomo-pathologique se pose en cas de recherche d’un diagnostic différentiel modifiant la prise en charge thérapeutique (glomérulopathie, néphrite interstitielle aiguë, microangiopathie thrombotique …). Par ailleurs, il faut noter qu’il n’existe pas de corrélation entre la gravité de l’insuffisance rénale et l’importance des lésions histologiques observées. Il n’y a pas d’atteinte glomérulaire dans les nécroses tubulaires aiguës isolées : les lésions « classiquement » observées sont localisées au niveau tubulaire, plus fréquemment au niveau des néphrons superficiels. On peut observer un aspect de lumière tubulaire trop bien visible à faible grossissement, une dénudation de la membrane basale faisant parfois le siège de rupture, un détachement de certaines cellules épithéliales avec un gonflement des autres cellules encore fixées et enfin la présence intratubulaire de débris cellulaire, et de cylindres hyalins et pigmentés composés de protéine de Tamm-Horsfall (uromoduline). L’interstitium peut être le siège d’un œdème inflammatoire modéré et d’infiltrats de cellules polymorphes. Les lésions de nécroses tubulaires aiguës ischémiques sont parfois subtiles et difficiles à mettre en évidence. Même segmentaires, les lésions intéressent plus fréquemment le tube contourné proximal dans sa partie droite ainsi que la branche large ascendante des anses de Henlé.Les lésions de nécroses tubulaires aiguës d’origine toxique ont la particularité d’être plus étendues, plus uniformes et plus sévères que celles observées dans les nécroses tubulaires aiguës ischémiques. En fonction de l’agent toxique incriminé, certains signes spécifiques peuvent être observés (inclusions intracytoplasmiques éosinophiliques avec les anticalcineurines, inclusions intranucléaires au décours d’une intoxication au plomb, cylindres intratubulaires fortement pigmentés en cas de rhabdomyolyse…).
Le concept de « réparation anormale »
Il est communément observé une récupération de la fonction rénale au décours d’un épisode de nécrose tubulaire aiguë après un délai de 15 à 21 jours. Si les mécanismes impliqués dans les processus de réparation sont encore non parfaitement élucidés, il semble qu’une implication à la fois des cellules souches mésenchymateuses d’origine médullaire11 et des cellules tubulaires restantes12 soit importante dans le processus de réparation tubulaire. Les cellules souches mésenchymateuses peuvent coloniser l’interstitium et, par un effet paracrine, promouvoir la croissance des cellules épithéliales tubulaires non détruites, et diminuer la réponse inflammatoire intrarénale. Néanmoins, à la suite d’observations issues de larges études de registres épidémiologiques, il est dorénavant acquis qu’un épisode de nécrose tubulaire aiguë, y compris suivi d’une récupération complète ad integrum clinique, à savoir l’obtention d’une créatininémie identique à celle précédant l’épisode d’insuffisance rénale, expose à un surrisque, d’un facteur 3 à 10, d’insuffisance rénale chronique dans les années suivantes.12-15 De ces observations épidémiologiques a découlé le concept de « réparation anormale » de la nécrose tubulaire aiguë. Plusieurs mécanismes, tels qu’un blocage du cycle cellulaire des cellules épithéliales tubulaires régénérées16 ou un déficit dans le métabolisme lipidique17 et vitaminique,18 ont récemment été identifiés comme profibrosants et favorisant l’installation d’une insuffisance rénale chronique post-insuffisance rénale aiguë. Par ailleurs, certains auteurs ont suggéré l’acquisition de marquages épigénétiques19 au sein des nouvelles cellules épithéliales, faisant acquérir aux tubules réparés une susceptibilité accrue à toute autre agression rénale. L’insuffisance rénale aiguë est donc aujourd’hui identifiée comme un facteur de risque majeur de développement d’une insuffisance rénale chronique.
Prise en charge thérapeutique
Actuellement, les mesures thérapeutiques en cas de nécrose tubulaire aiguë sont limitées au traitement symptomatique des complications de l’insuffisance rénale, notamment la correction des désordres hydro-électrolytiques et de la surcharge hydrosodée et les troubles acidobasiques sévères.20 Une éviction de tous produits néphrotoxiques est primordiale (anti-inflammatoires non stéroïdiens, produits de contraste iodés). L’épuration extrarénale est indiquée en cas de mise en jeu du pronostic vital21 (hyperkaliémie > 6 mmol/L avec signes électrocardiographiques, insuffisance respiratoire par surcharge hydrosodée, acidose métabolique sévère définie par un pH < 7,15) et ne concernant donc que les formes sévères de nécrose tubulaire aiguë. Enfin, des mesures préventives, telles que l’adaptation posologique de médicaments à élimination rénale prédominante, l’apport calorique satisfaisant pour lutter contre la dénutrition et une protection gastrique médicamenteuse sont à discuter au cas par cas. Au décours de l’épisode aigu, un contrôle strict de l’ensemble des facteurs de risque cardiovasculaire (hypertension artérielle, néphropathie diabétique), une éradication de tout produit néphrotoxique s’imposent ainsi qu’une surveillance régulière de la fonction rénale, y compris en cas de récupération d’une fonction rénale normale. Compte tenu des récentes avancées physiopathologiques notamment sur les processus de réparation tubulaire, l’utilisation de précurseurs métaboliques vitaminiques (vitamine B3) ou de récepteurs activés par les proliférateurs du péroxysome (PPARγ) intervenant dans le métabolisme lipidique pourrait être prometteuse dans l’amélioration de la réparation tubulaire. Cela reste cependant du domaine de la recherche expérimentale et ne peut être recommandé en pratique clinique quotidienne.
La nécrose tubulaire aiguë est la principale cause d’insuffisance rénale aiguë, le plus souvent de nature ischémique. Si son évolution à court terme est la plupart du temps favorable, la récupération rénale s’accompagne de mécanismes profibrosants exposant à un risque d’évolution vers l’insuffisance rénale chronique, y compris pour les épisodes les plus modérés. Dans l’attente d’un traitement spécifique à la phase aiguë, une prise en charge symptomatique, l’application des mesures simples de néphroprotection et une surveillance régulière de la fonction rénale au décours de l’épisode constituent les fondements du traitement.
La nécrose tubulaire aiguë est la principale cause d’insuffisance rénale aiguë, le plus souvent de nature ischémique. Si son évolution à court terme est la plupart du temps favorable, la récupération rénale s’accompagne de mécanismes profibrosants exposant à un risque d’évolution vers l’insuffisance rénale chronique, y compris pour les épisodes les plus modérés. Dans l’attente d’un traitement spécifique à la phase aiguë, une prise en charge symptomatique, l’application des mesures simples de néphroprotection et une surveillance régulière de la fonction rénale au décours de l’épisode constituent les fondements du traitement.
Références
1. Bywaters EG, Beall D. Crush injuries with impairment of renal function. 1941. J Am Soc Nephrol 1998;9:322-32.
2. Witts L. A Note on blood transfusion: with an account of a fatal reaction. Lancet 1929;213:1297-9.
3. Lameire N, Van Biesen W, Vanholder R. Acute renal failure. Lancet 2005;365:417-30.
4. Langenberg C, Gobe G, Hood S, May CN, Bellomo R. Renal histopathology during experimental septic acute kidney injury and recovery. Crit Care Med 2014;42:e58-67.
5. Lerolle N, Guérot E, Faisy C, Bornstain C, Diehl JL, Fagon JY. Renal failure in septic shock: predictive value of Doppler-based renal arterial resistive index. Intensive Care Med 2006;32:1553-9.
6. Hoste EAJ, Bagshaw SM, Bellomo R, et al. Epidemiology of acute kidney injury in critically ill patients: the multinational AKI-EPI study. Intensive Care Med 2015;41:1411-23.
7. Bonventre JV, Yang L. Cellular pathophysiology of ischemic acute kidney injury. J Clin Invest 2011;121:4210-21.
8. Verma SK, Molitoris BA. Renal Endothelial injury and microvascular dysfunction in acute kidney injury. Semin Nephrol 2015;35:96-107.
9. Luque Y, Louis K, Jouanneau C, et al. Vancomycin-associated cast nephropathy. J Am Soc Nephrol 2017;28:1723-8.
10. Zahedi K, Barone S, Destefano-Shields C, et al. Activation of endoplasmic reticulum stress response by enhanced polyamine catabolism is important in the mediation of cisplatin-induced acute kidney injury. PloS One 2017;12:e0184570.
11. Hertig A, Verine J, Mougenot B, et al. Risk factors for early epithelial to mesenchymal transition in renal grafts. Am J Transplant 2006;6:2937-46.
12. Humphreys BD, Valerius MT, Kobayashi A, et al. Intrinsic epithelial cells repair the kidney after injury. Cell Stem Cell 2008;2:284-91.
13. Wald R, Quinn RR, Luo J, et al. Chronic dialysis and death among survivors of acute kidney injury requiring dialysis. JAMA 2009;302:1179-85.
14. Legouis D, Galichon P, Bataille A, et al. Rapid occurrence of chronic kidney disease in patients experiencing reversible acute kidney injury after cardiac surgery. Anesthesiology 2017;126:39-46.
15. Chawla LS, Eggers PW, Star RA, Kimmel PL. Acute kidney injury and chronic kidney disease as interconnected syndromes. N Engl J Med 2014;371:58-66.
16. Yang L, Besschetnova TY, Brooks CR, Shah JV, Bonventre JV. Epithelial cell cycle arrest in G2/M mediates kidney fibrosis after injury. Nat Med 2010;16:535-43.
17. Kang HM, Ahn SH, Choi P, et al. Defective fatty acid oxidation in renal tubular epithelial cells has a key role in kidney fibrosis development. Nat Med 2015;21:37-46.
18. Tran MT, Zsengeller ZK, Berg AH, et al. PGC1α-dependent NAD biosynthesis links oxidative metabolism to renal protection. Nature 2016;531:528-32.
19. Tang C, Dong Z. Epigenetic regulation in acute kidney injury: new light in a dark area. Kidney Int 2015;88:665-8.
20. KDIGO AKI Workgroup. KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury. Kidney Int Suppl 2012;2(1):1.
21. Gaudry S, Hajage D, Schortgen F, et al. Initiation strategies for renal-replacement therapy in the intensive care unit. N Engl J Med 2016;375:122-33.
2. Witts L. A Note on blood transfusion: with an account of a fatal reaction. Lancet 1929;213:1297-9.
3. Lameire N, Van Biesen W, Vanholder R. Acute renal failure. Lancet 2005;365:417-30.
4. Langenberg C, Gobe G, Hood S, May CN, Bellomo R. Renal histopathology during experimental septic acute kidney injury and recovery. Crit Care Med 2014;42:e58-67.
5. Lerolle N, Guérot E, Faisy C, Bornstain C, Diehl JL, Fagon JY. Renal failure in septic shock: predictive value of Doppler-based renal arterial resistive index. Intensive Care Med 2006;32:1553-9.
6. Hoste EAJ, Bagshaw SM, Bellomo R, et al. Epidemiology of acute kidney injury in critically ill patients: the multinational AKI-EPI study. Intensive Care Med 2015;41:1411-23.
7. Bonventre JV, Yang L. Cellular pathophysiology of ischemic acute kidney injury. J Clin Invest 2011;121:4210-21.
8. Verma SK, Molitoris BA. Renal Endothelial injury and microvascular dysfunction in acute kidney injury. Semin Nephrol 2015;35:96-107.
9. Luque Y, Louis K, Jouanneau C, et al. Vancomycin-associated cast nephropathy. J Am Soc Nephrol 2017;28:1723-8.
10. Zahedi K, Barone S, Destefano-Shields C, et al. Activation of endoplasmic reticulum stress response by enhanced polyamine catabolism is important in the mediation of cisplatin-induced acute kidney injury. PloS One 2017;12:e0184570.
11. Hertig A, Verine J, Mougenot B, et al. Risk factors for early epithelial to mesenchymal transition in renal grafts. Am J Transplant 2006;6:2937-46.
12. Humphreys BD, Valerius MT, Kobayashi A, et al. Intrinsic epithelial cells repair the kidney after injury. Cell Stem Cell 2008;2:284-91.
13. Wald R, Quinn RR, Luo J, et al. Chronic dialysis and death among survivors of acute kidney injury requiring dialysis. JAMA 2009;302:1179-85.
14. Legouis D, Galichon P, Bataille A, et al. Rapid occurrence of chronic kidney disease in patients experiencing reversible acute kidney injury after cardiac surgery. Anesthesiology 2017;126:39-46.
15. Chawla LS, Eggers PW, Star RA, Kimmel PL. Acute kidney injury and chronic kidney disease as interconnected syndromes. N Engl J Med 2014;371:58-66.
16. Yang L, Besschetnova TY, Brooks CR, Shah JV, Bonventre JV. Epithelial cell cycle arrest in G2/M mediates kidney fibrosis after injury. Nat Med 2010;16:535-43.
17. Kang HM, Ahn SH, Choi P, et al. Defective fatty acid oxidation in renal tubular epithelial cells has a key role in kidney fibrosis development. Nat Med 2015;21:37-46.
18. Tran MT, Zsengeller ZK, Berg AH, et al. PGC1α-dependent NAD biosynthesis links oxidative metabolism to renal protection. Nature 2016;531:528-32.
19. Tang C, Dong Z. Epigenetic regulation in acute kidney injury: new light in a dark area. Kidney Int 2015;88:665-8.
20. KDIGO AKI Workgroup. KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury. Kidney Int Suppl 2012;2(1):1.
21. Gaudry S, Hajage D, Schortgen F, et al. Initiation strategies for renal-replacement therapy in the intensive care unit. N Engl J Med 2016;375:122-33.
Dans cet article
Résumé
La nécrose tubulaire aiguë est la première cause d’insuffisance rénale aiguë chez l’adulte. Survenant secondairement à une ischémie et/ou une toxicité tubulaire, les lésions histologiques communément trouvées sont une desquamation cellulaires épithéliales tubulaire et des dépôts intratubulaires hyalins. L’insuffisance rénale observée est à diurèse le plus souvent conservée, de profil organique associée à une protéinurie de faible débit inférieure à 1,5 g/24h sans albuminurie, ni hématurie ou leucocyturie. L’association à une anamnèse évocatrice à la réversibilité de l’insuffisance rénale confirme le diagnostic de nécrose tubulaire aiguë. Le pronostic mime celui de l’insuffisance rénale aiguë de l’adulte et est le plus souvent sévère en termes de morbi-mortalité. Malgré la récupération de la fonction rénale antérieure, cette dernière est anormale sur le plan cellulaire. Ce phénomène de réparation anormale expose à un vieillissement accéléré et à une susceptibilité accrue à la néphrotoxicité augmentant ainsi le risque de maladie rénale chronique. Si aucun traitement spécifique n’est actuellement recommandé dans la prise en charge curative de la nécrose tubulaire aiguë, une surveillance régulière de la fonction rénale associée aux mesures de néphroprotection simples pourraient être bénéfiques au décours des nécroses tubulaires aiguës les plus sévères, y compris celles ayant fonctionnellement récupérées.