Le suivi au long cours des personnes vivant avec le VIH

Depuis l’arrivée des trithérapies, en 1996, l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) est devenue une pathologie chronique sous traitement permanent. Depuis cette date historique, la situation n’a pas cessé d’évoluer : les files actives ont vieilli, les effets toxiques à long terme des premiers traitements ont marqué toute une génération de patients, mais les médicaments et leurs règles de prescription ont changé et les personnes dépistées au cours des 3 ou 4 dernières années sont prises en charge d’une façon très différente de celles dont l’infection à VIH a été diagnostiquée il y a 25 ans. Si cette prise en charge à long terme obéit toujours à quelques principes immuables, les préoccupations et les modalités pratiques du suivi ont évolué.

L’espérance de vie des personnes vivant avec le VIH (PvVIH) rejoint celle de la population générale et leur âge médian atteint, aujourd’hui en France, un peu plus de 50 ans, la proportion des personnes de plus de 60 ans étant d’environ 16 %.¹ Au sein des comités régionaux de lutte contre le VIH (COREVIH) d’Île-de-France, qui prennent en charge un peu plus de 46 000 PvVIH, les ­personnes de plus de 70 ans et de plus de 80 ans représentaient respectivement 3 % et 0,5 % de la file active en 2016. L’immense majorité de ces « seniors » sont suivis et traités depuis longtemps : 35 % des PvVIH suivies en France en 2015 avaient été diagnostiquées avant 1997 et 19 % avaient commencé leur traitement antirétroviral avant l’arrivée des trithérapies.¹ Ces patients cumulent donc plusieurs facteurs de risque majeurs de comorbidités et de complications : leur âge, une longue exposition à des médicaments antirétroviraux anciens et toxiques et, bien souvent, à une réplication virale non ou mal contrôlée et à un déficit immunitaire significatif. Il est important que ces patients bénéficient d’une prévention et d’un dépistage actifs de ces pathologies, souvent associées entre elles. La thérapeutique, médicamenteuse et non médicamenteuse, de ces comorbidités doit suivre les ­recommandations émises pour la population générale, la seule véritable spécificité étant la prise en compte du niveau de risque, plus élevé, et donc de la nécessité de déclencher ces actions. Il faudra cependant être attentif à éviter quelques interactions médicamenteuses, qui seront rappelées dans le texte.

Un exemple caractéristique est le risque cardiovas­culaire, accru chez les PvVIH. Globalement, elles ont environ deux fois plus de risque de subir un événement cardiovasculaire (infarctus, accident cérébrovasculaire, geste de revascularisation coronaire…) que la population générale.² Selon les recommandations d’experts françaises, l’infection par le VIH doit être considérée comme un facteur de risque cardiovasculaire en présence d’au moins un des éléments suivants, relevant de l’histoire de la pathologie et de son traitement : une réplication virale actuellement imparfaitement contrôlée, un nadir de lymphocytes CD4 bas (quelle qu’en soit la date), une hyperlymphocytose CD8 actuelle (témoignant d’une activation immune excessive et d’une inflam­mation persistante) et l’exposition à certains antirétroviraux³ (tableau 1).
L’inflammation et l’activation des cellules de l’immunité liées à la présence du virus, qui peuvent persister à des degrés divers même lorsque la réplication est contrôlée par le traitement, jouent certainement un rôle central dans la pathologie vasculaire des PvVIH.² La ­responsabilité des traitements antirétroviraux a été ­clairement démontrée par des études de cohorte pour deux classes de médicaments connus pour entraîner une insulinorésistance et une dyslipidémie athérogène : les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) analogues de la thymidine (zidovudine et stavudine), qui ne sont plus utilisés, et les anti-protéases. Concernant cette dernière classe thérapeutique, les ­experts français ont considéré qu’une exposition de plus de 10 ans constitue un facteur de risque (tableau 1).³ Les résultats sont indiscutables pour les « anciennes » anti-­protéases (jusqu’au lopinavir inclus), plus nuancés pour les molécules plus récentes : l’atazanavir ne semble pas majorer le risque d’événements cardiovasculaires, alors que, pour le darunavir (le plus utilisé aujourd’hui), deux importantes études aboutissent à des conclusions contradictoires.^{4, 5}
Par exemple, un homme de plus de 50 ans, fumeur, hypertendu, ayant des antécédents cardiovasculaires familiaux (facteurs de risque traditionnels), qui ajouterait l’infection par le VIH à sa liste de facteurs de risque, apparaîtrait comme à très haut risque cardiovasculaire et devrait bénéficier d’un dépistage orienté : électrocardiogramme, échocardiographie, échographie-Doppler des troncs supra-aortiques et des artères des membres inférieurs, test d’ischémie ou examen morphologique (score calcique coronaire, par exemple). Les mesures préventives devront être adaptées aux ­résultats de l’ensemble de ces examens et à la situation globale : sevrage tabagique, traitement de l’hypertension, définition d’une cible à atteindre pour le cholestérol LDL, éventuelle prescription d’une anti-agrégation plaquettaire et modification du traitement antirétroviral.

Les PvVIH encore insuffisamment traitées par hypolipémiants

Une étude menée chez d’anciens combattants américains en 2016 rapportait que 50,6 % des 13 579 personnes infectées par le VIH incluses, 45,9 % des 169 767 personnes infectées par le VHC et 33,8 % des 6 628 personnes co-­infectées par les deux virus relevaient d’une indication à une statine, mais que, respectivement, seulement 22,7 %, 30,5 % et 31,5 % des personnes de ces 3 groupes en recevaient une.⁶ Les seuils d’intervention semblent donc moins souvent respectés qu’en population générale et, pour les personnes sous traitement, les valeurs cibles de cholestérol LDL paraissent moins souvent atteintes.² Le choix des statines est limité en présence d’antirétroviraux faisant l’objet d’une potentialisation pharmacologique (anti-protéases potentialisées par le ritonavir, elvitégravir potentialisé par le cobicistat) car certaines d’entre elles pourraient voir leur concentration maximale augmentée, avec un risque réel de toxicité. On privilégie dans ces cas la pravastatine et la rosuvastatine, qui sont peu métabolisées par le cytochrome P450 3A4 et ne font pas courir ce risque.

L’incidence du diabète sucré apparaissait plus élevée chez les PvVIH qu’en population générale lorsque les INTI toxiques pour les mitochondries (zidovudine, ­stavudine, abandonnées, didanosine, qui n’est plus ­commercialisée) et les anti-protéases (jusqu’au lopinavir inclus) étaient largement prescrits. Ces médicaments étaient à l’origine d’une insulinorésistance bien démontrée, y compris chez des volontaires sains.
Aujourd’hui, les déterminants du diabète chez les PvVIH sont les mêmes qu’en population générale (sexe, âge, index de masse corporelle, tour de taille) et renvoient à la thématique du vieillissement de cette population.^{1, 3} Toutefois, il faut se souvenir que les patients les plus anciennement traités ont été exposés aux molécules génératrices d’altérations mitochondriales et métaboliques et qu’ils en conservent les marques, ne serait-ce que sous la forme du syndrome lipodystrophique, lui-même facteur d’insulinorésistance, associé au diabète. Dans la cohorte américaine MACS, le risque des hommes vivant avec le VIH d’évoluer d’un « pré-­diabète » vers un diabète avéré était supérieur à celui des hommes séronégatifs pour le VIH, appariés sur les principaux facteurs de risque.⁷
Le traitement du diabète des PvVIH n’a rien de ­spécifique. On notera cependant, à titre de précaution d’emploi, la possibilité d’une interaction pharmaco­cinétique entre la metformine et le dolutégravir (inhibiteur d’intégrase), qui peut en diminuer l’excrétion dans le tubule rénal et en augmenter l’exposition systémique. Des perspectives particulièrement intéressantes pour cette population de patients s’ouvrent avec la mise à disposition de nouvelles molécules comme les agonistes du GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et les inhibiteurs de SGLT2 (sodium-glucose cotransporter 2) qui favorisent la perte de poids et diminuent le risque d’événements cardiovasculaires.
En tout état de cause, il convient que le diabète soit diagnostiqué et traité selon les règles de l’art⁸ : une récente étude « en vie réelle », menée chez 156 PvVIH ­diabétiques, a montré que le diagnostic de diabète avait été méconnu chez 37,8 % des patients et que, parmi les personnes traitées par antidiabétiques, seulement 47,2 % avaient une hémoglobine glyquée inférieure à 7 %.⁹

L’infection par le VIH augmente le risque d’ostéoporose et de fractures, chez les hommes comme chez les femmes.¹⁰ Ce risque obéit non seulement à des déterminants liés à l’histoire de la maladie et aux traitements reçus (ténofovir, anti-protéases), mais aussi aux facteurs de risque personnels. La mise en route d’un premier traitement antirétroviral, quel qu’il soit, accélère la baisse de la densité minérale osseuse (DMO), pendant environ 1 an, avant un retour à l’évolution naturelle liée au vieillissement. L’exposition au ténofovir a clairement été associée à une perte de DMO plus importante dans cette circonstance.
La physiopathologie de cet effet est sans doute multifactorielle : toxicité tubulaire responsable d’une hyperphosphaturie, augmentation de la liaison de la vitamine D à son transporteur, induction d’un certain degré d’hyperparathyroïdisme, souvent en synergie avec une hypovitaminose D, très fréquente. En conséquence, une grande attention a été portée aux effets sur l’os de la nouvelle prodrogue de ce médicament, le ténofovir alafénamide (TAF), qui réduit l’exposition systémique au ténofovir de 90 % par rapport au TDF (ténofovir disoproxil fumarate) ; comme attendu, il a été établi que son impact sur la DMO est minime. De même, les études de substitution du TDF par le TAF montrent une amélioration de la DMO.
Tout comme pour le risque cardiovasculaire, il serait cependant contre-productif de réduire le risque osseux à l’utilisation des antirétroviraux. De récentes études, utilisant la mesure de la DMO par l’absorptiométrie ­biphotonique complétée par l’analyse du score d’os trabéculaire ou la tomodensitométrie quantitative, indiquent que, si la DMO moyenne est plus basse ou la proportion d’ostéoporotiques plus élevée chez les PvVIH que chez des témoins non infectés, l’ajustement sur les facteurs de risque classiques (âge, index de masse corporelle, tabagisme…) tend à « effacer » le fait d’être porteur du VIH. Le déficit en vitamine D, fréquent, doit être compensé par une supplémentation.

L’observation de l’histoire naturelle de l’infection par le VIH a clairement montré la fréquente des tumeurs viro-induites : ces classiques tumeurs classant les patients au stade sida sont la maladie de Kaposi (liée au virus HHV-8), le cancer du col utérin (lié aux papillomavirus [HPV]) et des lymphomes non hodgkiniens (liés au virus d’Epstein-Barr). Avec l’allongement de la durée de vie sous traitement antirétroviral, on a pu observer, plus fréquemment qu’en population générale, des tumeurs telles que le cancer du canal anal (lié aux HPV) mais aussi le cancer bronchique. Ces tumeurs doivent faire l’objet d’un dépistage ciblé, en fonction des facteurs de risque. En outre, bien sûr, les personnes guéries d’une hépatite C chronique mais ayant atteint le stade de cirrhose avant traitement, et toutes les personnes porteuses d’une hépatite B chronique, même traitée efficacement, doivent poursuivre à vie le dépistage de l’hépatocarcinome.³

Outre les pathologies évoquées ci-dessus, les études de cohorte montrent que les PvVIH sont concernées, à ­mesure de leur avancée en âge, par l’hypertension artérielle, les dyslipidémies, l’artériopathie des membres inférieurs, la maladie rénale chronique (liée à l’âge, aux médicaments néphrotoxiques, au diabète et à l’hyper­tension), la stéato-hépatite non alcoolique, qui prend le relais des hépatopathies virales chroniques¹¹ et, préoccupation émergente, les bronchopathies chroniques.¹²
Une cohorte néerlandaise¹³ a bien établi que, comparés à des sujets de même âge (un peu plus de 52 ans) séronégatifs pour le VIH, les PvVIH déclaraient une dizaine d’années plus tôt et cumulaient davantage ces pathologies liées à l’âge. Dans cette cohorte, les facteurs de risque de polypathologie les plus robustes étaient l’âge, les antécédents cardiovasculaires familiaux, le tabagisme, l’augmentation du rapport tour de taille/tour de hanche, et la durée cumulée d’exposition au déficit immunitaire (lymphocytes CD4 inférieurs à 200/µL). Dans notre propre cohorte hospitalière¹⁴, axée sur le dépistage en routine des comorbidités et regroupant 790 personnes d’âge ­médian 49,8 ans (77 % d’hommes) bien contrôlées en termes immuno-virologiques, nous avons diagnostiqué une hypertension artérielle chez un tiers des patients, un athérome asymptomatique chez un quart des patients, un diabète chez 1 patient sur 5, une insuffisance rénale chez 1 patient sur 7 et une ostéoporose chez un patient sur 12. Surtout, près de la moitié des patients cumulait au moins 2 pathologies. Les facteurs cliniques, biologiques et thérapeutiques associés étaient différents pour chaque pathologie, mais les associations les plus solides (en analyse multivariée) étaient décrites avec l’âge, la durée d’exposition aux antirétroviraux, l’élévation dans le sang de la concentration d’un marqueur d’activation monocytaire, le CD14 soluble, et la diminution de celle de l’adiponectine (hormone produite par le tissu adipeux et favorisant la sensibilité à l’insuline) [tableau 2].
Selon une modélisation réalisée à partir de la cohorte néerlandaise ATHENA¹⁵, on estime qu’en 2030, 84 % des PvVIH, dont l’âge médian sera alors de 60 ans, auront une comorbidité : 78 % des patients se seront vu diagnostiquer une maladie cardiovasculaire, 17 % un diabète et 17 % une tumeur maligne. Les pathologies ayant tendance à s’associer, on estime également, selon ce modèle que, par exemple, 28 % des personnes auront 3 comorbidités ou plus. Évidemment, cela se traduira en termes de prescriptions médicamenteuses et, en 2030, 20 % des patients recevront au moins 3 traitements autres que les antirétroviraux, au premier rang desquels les médicaments à visée cardiovasculaire (tableau 3). La polymédication génère un risque important d’interactions médicamenteuses, en particulier pharmacocinétiques, dont les antirétroviraux peuvent être les « coupables » (par exemple, la potentialisation des anti-protéases via l’inhibition du cytochrome P450 3A4 peut majorer l’exposition à de nombreux médicaments métabolisés par cette voie) ou les « victimes » (par exemple, l’induction enzymatique par la rifampicine diminue de façon importante l’exposition à de nombreux antirétroviraux, les inhibiteurs de la pompe à protons empêchent l’absorption de la rilpivirine…).

Le vieillissement des PvVIH et l’accumulation des pathologies, liées aux facteurs de risque « classiques » et spécifiques, ont fait émerger une nouvelle préoccupation : le syndrome de fragilité, concept utilisé en gériatrie pour aider à évaluer le pronostic fonctionnel et vital. L’approche diagnostique de la fragilité dépasse notre propos mais on peut se référer utilement aux ­critères de Fried, relativement simples (tableau 4). Au cours de l’infection par le VIH¹⁶ la fragilité a été associée, au cours d’une étude de cohorte menée aux États-Unis, à une plus grande incidence des événements cardiovasculaires, du diabète de type 2 et à la mortalité globale, ce qui montre bien la pertinence de cette notion. Une étude espagnole a porté un diagnostic de fragilité chez 15 % des hommes d’âge médian 61 ans, et une étude ­américaine chez 6 % des hommes de 51 ans. Savoir si les PvVIH sont aujourd’hui plus fragiles que des témoins de même âge, vivant dans les mêmes conditions socio-­économiques d’accès aux soins, est évidemment une question cruciale, mais les données manquent encore pour conclure sur ce point. Une étude française portée par l’Agence nationale de recherche sur le sida (ANRS) [SEPTAVIH] est en cours et pose spécifiquement la question de la prévalence, de l’évolution et des corrélations du phénotype fragile chez les PvVIH de 70 ans et plus : ses résultats sont attendus avec un grand intérêt.

les patients récemment pris en charge sont souvent moins immunodéprimés et ont souvent été moins longtemps exposés à la réplication virale que ceux qui ont été pris en charge à la fin des années 1990. Ils sont traités par les antirétroviraux modernes (rarement un inhibiteur de protéase), dépourvus de toxicité mitochondriale, n’induisant ni insulinorésistance ni dyslipidémie. Ils ne subiront donc probablement pas les facteurs de risque de comorbidités liés au VIH et à son traitement que leurs aînés ont accumulés. En outre, indépendamment de l’amélioration du profil de toxicité des molécules, des stratégies d’allègement des traitements ­(diminution du nombre de médicaments ou du nombre de prises) ont été validées par des essais thérapeutiques randomisés. Ainsi, ces patients, moins à risque au ­début, recevant des molécules peu toxiques, éventuellement dans le cadre d’un traitement allégé, devraient en toute logique développer moins de comorbidités à long terme. Certaines études indiquent en effet une diminution du sur-risque d’événements cardiovasculaires chez les PvVIH au cours des toutes dernières années.
Il faut cependant pondérer cet optimisme. Tout d’abord, nos « vieux » patients sont encore avec nous, et pour longtemps : ceux-là sont indiscutablement à haut risque et tous ne sont pas âgés. On a vu également que l’inflammation et l’activation immune liées au portage du virus, même contrôlé par le traitement, jouent un rôle dans le développement des comorbidités : ce facteur n’est pas appelé à disparaître, en l’absence de guérison de l’infection. Ensuite, si les complications sont moins fréquentes qu’auparavant, c’est sans doute au moins en partie grâce à l’attention que l’on accorde désormais aux facteurs de risque et à leur contrôle : il ne faut donc pas relâcher cette vigilance. Enfin, des effets indésirables inattendus peuvent survenir à moyen terme : le problème de la prise de poids sous anti-intégrase et ténofovir alafénamide en témoigne (v. focus p. 972). Pour toutes ces raisons, la prise en charge globale, ­multidisciplinaire, de l’infection par le VIH reste le ­modèle à suivre.