La détection d’une immunoglobuline (Ig) monoclonale dans le sérum ou l’urine traduit l’existence d’un clone anormal de cellules B. Elle implique de définir la maladie hématologique sous-jacente, les complications liées à sa masse tumorale et son évolution. S’il y a un myélome, une maladie de Waldenström, ou une autre hémopathie lymphoïde déjà symptomatique ou menaçant de l’être à bref délai, le problème est celui du traitement. Souvent, le clone n’est pratiquement pas détectable, n’entraîne aucun symptôme et reste quiescent, définissant une gammapathie monoclonale de signifi- cation indéterminée (GMSI ou monoclonal gammapathy of undetermined significance [MGUS] des Anglo-Saxons). Les situations intermédiaires, marquées par un clone décelable mais de faible masse, asymptomatique et stable, correspondent à des maladies dites indolentes.
Dans certains cas, la gammapathie s’associe à des complications non directement liées aux cellules tumorales, mais secondaires à la présence de l’immunoglo- buline monoclonale ou à d’autres mécanismes. Ce type de complications peut s’observer au cours d’une hémopathie avérée, elle-même symptomatique. Plus souvent, elles sont les seules manifestations de la présence d’un « petit » clone qui n’aurait, en lui-même, nécessité qu’une surveillance mais qui, du fait des complications, doit être considéré comme « dangereux ». Ces complications « d’aval » de « small dangerous B-cell clones »1 concernent souvent le rein, ce qui a récemment conduit à individualiser l’entité « gammapathie monoclonale de signification rénale » (MGRS pour monoclonal gammopathy of renal significance).2 Elles peuvent également concerner d’autres organes et sont souvent systémiques, d’où l’émergence du concept plus large de « gammapathie monoclonale de signification clinique » (MGCS pour monoclonal gammapathy of clinical significance).3
Le cadre des MGCS est d’autant plus varié qu’en plus de concerner des organes divers, il peut impliquer des mécanismes physiopathologiques différents. Le plus souvent, les lésions résultent du dépôt de l’immunoglobuline monoclonale. Les autres mécanismes incluent une activité auto-anticorps, la formation d’immuns complexes ou une dérégulation du système complémentaire. Enfin, dans certains cas, le mécanisme reste à déterminer.
Dans certains cas, la gammapathie s’associe à des complications non directement liées aux cellules tumorales, mais secondaires à la présence de l’immunoglo- buline monoclonale ou à d’autres mécanismes. Ce type de complications peut s’observer au cours d’une hémopathie avérée, elle-même symptomatique. Plus souvent, elles sont les seules manifestations de la présence d’un « petit » clone qui n’aurait, en lui-même, nécessité qu’une surveillance mais qui, du fait des complications, doit être considéré comme « dangereux ». Ces complications « d’aval » de « small dangerous B-cell clones »1 concernent souvent le rein, ce qui a récemment conduit à individualiser l’entité « gammapathie monoclonale de signification rénale » (MGRS pour monoclonal gammopathy of renal significance).2 Elles peuvent également concerner d’autres organes et sont souvent systémiques, d’où l’émergence du concept plus large de « gammapathie monoclonale de signification clinique » (MGCS pour monoclonal gammapathy of clinical significance).3
Le cadre des MGCS est d’autant plus varié qu’en plus de concerner des organes divers, il peut impliquer des mécanismes physiopathologiques différents. Le plus souvent, les lésions résultent du dépôt de l’immunoglobuline monoclonale. Les autres mécanismes incluent une activité auto-anticorps, la formation d’immuns complexes ou une dérégulation du système complémentaire. Enfin, dans certains cas, le mécanisme reste à déterminer.
Complications liées aux dépôts de l’immunoglobuline monoclonale
Les complications des gammapathies monoclonales par dépôts se caractérisent par des dépôts de tout ou partie de l’immunoglobuline monoclonale, souvent de sa chaîne légère, dans sa forme native ou de façon diversement organisée.
Les dépôts organisés peuvent être de plusieurs types. Des dépôts fibrillaires, dont l’organisation particulière commune à tous les types d’amylose explique qu’ils fixent le rouge Congo, caractérisent l’amylose AL, la plus fréquente des complications par dépôts des gammapathies monoclonales. Le syndrome de Fanconi acquis est une néphropathie liée à la cristallisation de la chaîne légère monoclonale (le plus souvent kappa) au sein des cellules tubulaires proximales.4 L’accumulation de cristaux immunoglobuliniques dans les lysosomes des macrophages médullaires, ganglionnaires, spléniques ou autres représente la contrepartie systémique du Fanconi, appelée « crystal storing histiocytosis » (CSH) – ou histiocytose cristalline. Même si certaines cryoglobulines sont des cristal-globulines, les dépôts qui peuvent compliquer les cryoglobulines monoclonales et mixtes (types I et II) ont habituellement une structure microtubulaire. Ils sont ou non associés à des lésions de vascularite, en fonction du type de cryoglobuline et de l’organe cible. La glomérulopathie immunotactoïde ou GOMMID (glomerulonephritis with organized microtubular monoclonal immunoglobulin deposits) est également due à des dépôts microtubulaires d’IgG. Les lésions glomérulaires, distinctes de celles des glomérulonéphrites cryoglobulinémiques, sont habituellement isolées et, fait remarquable, l’hémopathie associée est souvent une leucémie lymphoïde chronique.
Le type de description des complications des gammapathies monoclonales dues à des dépôts non organisés est représenté par le groupe des monoclonal immunoglobulin deposition disease (MIDD), souvent appelé maladie de Randall.5 Ici, les dépôts, situés le long des membranes basales, ont un aspect granuleux. Ils contiennent habituellement la chaîne légère (light chain deposition disease [LCDD]), parfois la chaîne lourde (heavy chain deposition disease [HCDD]) ou les deux (LHCDD). Bien qu’atteignant préférentiellement les basales glomérulaires et, plus encore tubulaires, des reins, les MIDD sont des maladies systémiques. Dans les PGNMID (proliferative glomerulonephritis with monoclonal Ig deposits), l’immunoglobuline monoclonale, habituellement une IgG3, et des composants du complément, occupent les parois capillaires glomérulaires et le mésangium en mimant une glomérulonéphrite par dépôts d’immuns complexes. À la différence des MIDD, les PGNMID sont des maladies uniquement rénales.
Les dépôts organisés peuvent être de plusieurs types. Des dépôts fibrillaires, dont l’organisation particulière commune à tous les types d’amylose explique qu’ils fixent le rouge Congo, caractérisent l’amylose AL, la plus fréquente des complications par dépôts des gammapathies monoclonales. Le syndrome de Fanconi acquis est une néphropathie liée à la cristallisation de la chaîne légère monoclonale (le plus souvent kappa) au sein des cellules tubulaires proximales.4 L’accumulation de cristaux immunoglobuliniques dans les lysosomes des macrophages médullaires, ganglionnaires, spléniques ou autres représente la contrepartie systémique du Fanconi, appelée « crystal storing histiocytosis » (CSH) – ou histiocytose cristalline. Même si certaines cryoglobulines sont des cristal-globulines, les dépôts qui peuvent compliquer les cryoglobulines monoclonales et mixtes (types I et II) ont habituellement une structure microtubulaire. Ils sont ou non associés à des lésions de vascularite, en fonction du type de cryoglobuline et de l’organe cible. La glomérulopathie immunotactoïde ou GOMMID (glomerulonephritis with organized microtubular monoclonal immunoglobulin deposits) est également due à des dépôts microtubulaires d’IgG. Les lésions glomérulaires, distinctes de celles des glomérulonéphrites cryoglobulinémiques, sont habituellement isolées et, fait remarquable, l’hémopathie associée est souvent une leucémie lymphoïde chronique.
Le type de description des complications des gammapathies monoclonales dues à des dépôts non organisés est représenté par le groupe des monoclonal immunoglobulin deposition disease (MIDD), souvent appelé maladie de Randall.5 Ici, les dépôts, situés le long des membranes basales, ont un aspect granuleux. Ils contiennent habituellement la chaîne légère (light chain deposition disease [LCDD]), parfois la chaîne lourde (heavy chain deposition disease [HCDD]) ou les deux (LHCDD). Bien qu’atteignant préférentiellement les basales glomérulaires et, plus encore tubulaires, des reins, les MIDD sont des maladies systémiques. Dans les PGNMID (proliferative glomerulonephritis with monoclonal Ig deposits), l’immunoglobuline monoclonale, habituellement une IgG3, et des composants du complément, occupent les parois capillaires glomérulaires et le mésangium en mimant une glomérulonéphrite par dépôts d’immuns complexes. À la différence des MIDD, les PGNMID sont des maladies uniquement rénales.
Complications liées à l’activité auto-anticorps de l’immunoglobuline monoclonale
L’immunoglobuline monoclonale peut être un auto- anticorps et, par ce biais, être à l’origine de pathologies variées. Ainsi, il existe des maladies bulleuses cutanées liées à une activité anticollagène VII de l’immunoglobuline monoclonale. Le diagnostic repose sur la démonstration de dépôts linéaires d’immunoglobuline à la jonction dermo-épidermique, exprimant le même isotype de chaîne légère que celui de l’immunoglobuline monoclonale circulante. Non rarement, les immunomarquages montrent des dépôts polytypiques, indiquant que l’activité auto-anticorps n’est pas portée par l’immunoglo- buline monoclonale mais produite par des cellules B polyclonales autoréactives, « bystander », comme au cours des cytopénies auto-immunes qui peuvent compliquer les hémopathies lymphoïdes B.
Une activité auto-anticorps dirigée contre la myelin- associated glycoprotein (MAG) est à l’origine de la majorité des neuropathies périphériques avec IgM monoclonale. L’IgM reconnaît habituellement un épitope glucuronyl-sulfate de la myéline partagé par la MAG et divers glycoconjugués. Elle entraîne habituellement une polyneuropathie démyélinisante à prédominance sensitive, symétrique et distale, avec typiquement ataxie et tremblement. Une IgM monoclonale reconnaissant des gangliosides disialylés est beaucoup moins fréquente et associée à un syndrome CANOMAD (chronic ataxic neuropathy, ophtalmoplegia, M-protein, cold agglutinins, anti-disialosyl antibodies). Les IgM antiganglioside GM1 qui sont associés à des neuropathies motrices multifocales sont habituellement polytypiques, et l’existence d’IgM monoclonale anti-GM1 à l’origine de ces neuropathies « SLA-like » est discutée.
Des déficits acquis en C1 inhibiteur et des maladies de von Willebrand acquises peuvent être dus à l’activité auto-anticorps d’une immunoglobuline monoclonale, à l’origine soit d’un effet inhibiteur direct, soit de la formation d’immuns complexes aboutissant à un catabolisme accéléré de la protéine. Au cours de la maladie des agglutinines froides, les manifestations ischémiques des extrémités et l’hémolyse aiguë que peut déclencher le froid sont dues à l’agglutination des globules rouges entraînée par l’activité antiérythrocytaire anti-Ii de l’IgM monoclonale. Les manifestations des cryogloglobulines mixtes (type II) sont la conséquence d’immuns complexes formés par une IgM monoclonale rhumatoïde et des IgG polyclonales qui se déposent dans les parois vasculaires, activent le complément et entraînent la formation de l’infiltrat périvasculaire caractéristique d’une vascularite leucocytoclasique.
L’activité auto-anticorps d’une immunoglobuline monoclonale peut également entraîner le dépôt intra- cellulaire de complexes immuns. C’est le cas au cours des xanthomes avec immunoglobuline monoclonale, caractérisés par l’accumulation de matériel riche en cholestérol dans les macrophages de la peau et des tendons. Tout particulièrement dans les formes normolipémiques, une hypocomplémentémie, souvent aux dépens de la fraction C4, est très fréquente. L’hypothèse principale est la formation d’immuns complexes entre l’immunoglobuline monoclonale et diverses lipopro- téines qui activent le complément et entraînent l’accumulation des lipides dans les macrophages.6
Une activité auto-anticorps dirigée contre la myelin- associated glycoprotein (MAG) est à l’origine de la majorité des neuropathies périphériques avec IgM monoclonale. L’IgM reconnaît habituellement un épitope glucuronyl-sulfate de la myéline partagé par la MAG et divers glycoconjugués. Elle entraîne habituellement une polyneuropathie démyélinisante à prédominance sensitive, symétrique et distale, avec typiquement ataxie et tremblement. Une IgM monoclonale reconnaissant des gangliosides disialylés est beaucoup moins fréquente et associée à un syndrome CANOMAD (chronic ataxic neuropathy, ophtalmoplegia, M-protein, cold agglutinins, anti-disialosyl antibodies). Les IgM antiganglioside GM1 qui sont associés à des neuropathies motrices multifocales sont habituellement polytypiques, et l’existence d’IgM monoclonale anti-GM1 à l’origine de ces neuropathies « SLA-like » est discutée.
Des déficits acquis en C1 inhibiteur et des maladies de von Willebrand acquises peuvent être dus à l’activité auto-anticorps d’une immunoglobuline monoclonale, à l’origine soit d’un effet inhibiteur direct, soit de la formation d’immuns complexes aboutissant à un catabolisme accéléré de la protéine. Au cours de la maladie des agglutinines froides, les manifestations ischémiques des extrémités et l’hémolyse aiguë que peut déclencher le froid sont dues à l’agglutination des globules rouges entraînée par l’activité antiérythrocytaire anti-Ii de l’IgM monoclonale. Les manifestations des cryogloglobulines mixtes (type II) sont la conséquence d’immuns complexes formés par une IgM monoclonale rhumatoïde et des IgG polyclonales qui se déposent dans les parois vasculaires, activent le complément et entraînent la formation de l’infiltrat périvasculaire caractéristique d’une vascularite leucocytoclasique.
L’activité auto-anticorps d’une immunoglobuline monoclonale peut également entraîner le dépôt intra- cellulaire de complexes immuns. C’est le cas au cours des xanthomes avec immunoglobuline monoclonale, caractérisés par l’accumulation de matériel riche en cholestérol dans les macrophages de la peau et des tendons. Tout particulièrement dans les formes normolipémiques, une hypocomplémentémie, souvent aux dépens de la fraction C4, est très fréquente. L’hypothèse principale est la formation d’immuns complexes entre l’immunoglobuline monoclonale et diverses lipopro- téines qui activent le complément et entraînent l’accumulation des lipides dans les macrophages.6
Complications liées à l’activation du complément
Chez les sujets âgés, la glomérulopathie à dépôt de C3 est associée à une immunoglobuline monoclonale. Cette glomérulopathie, qui se définit histologiquement par la présence de dépôts denses glomérulaires de C3 sans dépôt d’immunoglobuline, résulte d’une activation incontrôlée de la voie alterne du complément. Une autre pathologie liée à une dérégulation de cette même voie, le syndrome hémolytique et urémique atypique, s’accompagne également d’une prévalence accrue de gammapathies monoclonales chez les sujets âgés. Ces associations suggèrent le rôle pathogène d’interactions entre certaines immunoglobulines monoclonales et la voie alterne du complément, incluant, par exemple, une activité auto-anticorps dirigée contre des protéines régulatrices comme le facteur H, démontrée dans quelques cas.7
Complications d’origine cytokinique
L’acronyme POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy and skin changes) définit un syndrome incluant la présence d’une immunoglobuline monoclonale dont la chaîne légère est pratiquement toujours de type lambda.8 Il s’y associe très fréquemment des lésions osseuses, le plus souvent asymptomatiques, focales et au moins en partie ostéo- condensantes. Elles sont à rechercher d’autant plus attentivement que leur traitement efficace, par exemple par l’irradiation d’un plasmocytome solitaire, entraîne habituellement la disparition des symptômes.
Une des caractéristiques essentielles du syndrome POEMS est son association à une élévation des taux sériques de vascular endothelial growth factor (VEGF) bien corrélée avec l’évolution de la maladie. De fait, une sécrétion anormale de VEGF paraît avoir un rôle pathogène clé, expliquant la plupart des manifestations du syndrome dont la neuropathie (augmentation de la perméabilité vasculaire entraînant un œdème dans la gaine de myéline), les angiomes cutanés (stimulation de l’angiogenèse) et même le caractère ostéosclérotique des lésions osseuses (rôle de facteur de croissance des ostéoblastes du VEGF). L’utilisation préférentielle d’une chaîne légère lambda et, pour produire celle-ci, d’un nombre très restreint de gènes identiques chez tous les malades suggère que l’immunoglobuline monoclonale pourrait déréguler la production du VEGF en interférant avec un des récepteurs qui la contrôle.
Une des caractéristiques essentielles du syndrome POEMS est son association à une élévation des taux sériques de vascular endothelial growth factor (VEGF) bien corrélée avec l’évolution de la maladie. De fait, une sécrétion anormale de VEGF paraît avoir un rôle pathogène clé, expliquant la plupart des manifestations du syndrome dont la neuropathie (augmentation de la perméabilité vasculaire entraînant un œdème dans la gaine de myéline), les angiomes cutanés (stimulation de l’angiogenèse) et même le caractère ostéosclérotique des lésions osseuses (rôle de facteur de croissance des ostéoblastes du VEGF). L’utilisation préférentielle d’une chaîne légère lambda et, pour produire celle-ci, d’un nombre très restreint de gènes identiques chez tous les malades suggère que l’immunoglobuline monoclonale pourrait déréguler la production du VEGF en interférant avec un des récepteurs qui la contrôle.
Complications de mécanisme encore indéterminé
Un lien de causalité entre de nombreuses situations et la gammapathie monoclonale associée est vraisemblable sans être précisément connu. C’est le cas des scléromyxœdèmes et d’autres maladies cutanées dont le groupe des dermatoses neutrophiliques, les cutis laxa acquis et le syndrome de Schnitzler. Dans ce syndrome, défini par l’association d’une IgM monoclonale à des épisodes récurrents d’éruptions pseudo-urticariennes, l’utilisation d’un antagoniste du récepteur de l’interleukine-1 (IL-1), l’anakinra, améliore de façon spectaculaire l’ensemble des manifestations, dont la fièvre, les symptômes douloureux et le syndrome inflammatoire qui, fréquemment, complètent les épisodes cutanés. Même si la nature du lien entre IL-1 et gammapathie reste à démontrer, l’efficacité d’un anti-IL-1 suggère que le syndrome de Schnitzler pourrait représenter une contrepartie acquise des syndromes auto-inflammatoires héréditaires liés à une dérégulation de l’IL-1, avec lesquels il partage des similitudes cliniques. En dehors de maladies cutanées, on peut citer le syndrome de fuite capillaire (maladie de Clarkson) et certaines myopathies.
Quelle démarche diagnostique ?
Le diagnostic de gammapathie monoclonale de signification clinique implique d’exclure l’association fortuite de la pathologie observée avec une gammapathie monoclonale de type MGUS, dont on sait la grande fréquence, surtout chez le sujet âgé. Un des moyens pour documenter un lien de causalité est la démonstration de la présence de dépôts issus de l’immunoglobuline monoclonale au niveau de l’organe concerné. Pour cela, les examens immunohistologiques doivent inclure l’utilisation d’anticorps spécifiques des isotypes de chaîne légère et, éventuellement, des sous-classes d’IgG, de façon à vérifier qu’il y ait identité isotypique entre les dépôts immunoglobuliniques tissulaires et l’immunoglobuline monoclonale circulante.
Un mécanisme auto-immun peut être suggéré par le titre élevé d’une activité auto-anticorps. Le dosage du complément peut également être important, comme illustré par les xanthomes avec gammapathie. Dans les situations de mécanisme encore inconnu, le lien entre la pathologie rencontrée et l’immunoglobuline monoclonale est apporté par des arguments épidémiologiques. Ainsi, pour le syndrome de Schnitzler et le scléromyxœdème, l’association est si fréquente que la présence de l’immunoglobuline monoclonale participe à la définition de la maladie.
Le dépistage d’une complication potentielle doit accompagner le diagnostic et le suivi de toute gamma- pathie monoclonale. Il doit faire partie de l’étape clinique et inclure la recherche systématique d’une protéinurie (et pas d’une « recherche de protéinurie de Bence Jones », examen correspondant à une immunofixation, trop souvent demandé, coûteux et, le plus souvent, pas nécessaire). Toute protéinurie notable (supérieure à 200 mg/L) doit être analysée par électrophorèse.
Un mécanisme auto-immun peut être suggéré par le titre élevé d’une activité auto-anticorps. Le dosage du complément peut également être important, comme illustré par les xanthomes avec gammapathie. Dans les situations de mécanisme encore inconnu, le lien entre la pathologie rencontrée et l’immunoglobuline monoclonale est apporté par des arguments épidémiologiques. Ainsi, pour le syndrome de Schnitzler et le scléromyxœdème, l’association est si fréquente que la présence de l’immunoglobuline monoclonale participe à la définition de la maladie.
Le dépistage d’une complication potentielle doit accompagner le diagnostic et le suivi de toute gamma- pathie monoclonale. Il doit faire partie de l’étape clinique et inclure la recherche systématique d’une protéinurie (et pas d’une « recherche de protéinurie de Bence Jones », examen correspondant à une immunofixation, trop souvent demandé, coûteux et, le plus souvent, pas nécessaire). Toute protéinurie notable (supérieure à 200 mg/L) doit être analysée par électrophorèse.
Indications thérapeutiques
La nécessité de traiter une MGCS est conditionnée par la présence de lésions d’organe consécutives à l’existence d’un clone qui, en lui-même, n’aurait justifié aucun traitement. Les stratégies ciblant ce clone, même s’il n’est pas « malin » au sens oncologique du terme, sont actuellement principalement des chimiothérapies. Leurs indications et leurs modalités doivent être adaptées à la gravité prévisible de la pathologie associée et également à la nature du clone. S’il est plasmocytaire, sécrétant une IgG, IgA ou une chaîne légère mono- clonale, le traitement doit reposer sur les médicaments du myélome, le plus souvent, actuellement, sur des séquences associant bortézomib, cyclophosphamide et dexaméthasone. Les anticorps monoclonaux anti- CD38, en cours d’évaluation dans les amyloses AL avec des résultats très prometteurs, vont vraisemblablement être de plus en plus utilisés.
Le traitement des clones lymphoplasmocytaires ou correspondant à une leucémie lymphoïde chronique ou à un autre lymphome repose habituellement sur des schémas comportant un anticorps monoclonal anti- CD20. Ce type d’anticorps, indiqué lorsque la gamma- pathie sécrète une IgM, en particulier en traitement des cryoglobulines mixtes (type II) symptomatiques, est inapproprié pour traiter un clone plasmocytaire, dont les cellules sont le plus souvent CD20-négatives.9
L’évaluation de la réponse au traitement repose principalement sur l’appréciation de la réponse hématologique et, pour cela, de l’évolution du taux de la composante pathogène de l’immunoglobuline monoclonale. L’amylose AL et la maladie des dépôts de chaîne légère (LCDD) illustre particulièrement bien la corrélation entre réponse hématologique et réponse d’organe (et survie des malades), d’où la place essentielle que doit avoir le suivi du taux de la chaîne légère libre impliquée dans la conduite de leur traitement.10
L’administration de fortes doses d’immunoglobulines intraveineuses est parfois proposée comme alternative à la chimiothérapie. Une efficacité est documentée (polyneuropathie avec IgM antiganglioside) ou suspectée (scléromyxœdème et syndrome de fuite capillaire) dans certaines MGCS, confirmant ou suggérant un mécanisme de type auto-immun. L’action des immunoglobulines intraveineuses est pratiquement toujours transitoire, et leur administration au long cours pose des problèmes de disponibilité, de coût et de toxicité, notamment rénale. Dans les MGCS dues à des dépôts, essentiellement dans l’amylose AL, des approches cherchant à éliminer les dépôts déjà constitués sont à l’étude. Les principales utilisent des anti-corps reconnaissant des néo-épitopes conformationnels spécifiques des fibres amyloïdes ou dirigés contre la substance P, constituant commun à tout dépôt d’amylose.
Le traitement des clones lymphoplasmocytaires ou correspondant à une leucémie lymphoïde chronique ou à un autre lymphome repose habituellement sur des schémas comportant un anticorps monoclonal anti- CD20. Ce type d’anticorps, indiqué lorsque la gamma- pathie sécrète une IgM, en particulier en traitement des cryoglobulines mixtes (type II) symptomatiques, est inapproprié pour traiter un clone plasmocytaire, dont les cellules sont le plus souvent CD20-négatives.9
L’évaluation de la réponse au traitement repose principalement sur l’appréciation de la réponse hématologique et, pour cela, de l’évolution du taux de la composante pathogène de l’immunoglobuline monoclonale. L’amylose AL et la maladie des dépôts de chaîne légère (LCDD) illustre particulièrement bien la corrélation entre réponse hématologique et réponse d’organe (et survie des malades), d’où la place essentielle que doit avoir le suivi du taux de la chaîne légère libre impliquée dans la conduite de leur traitement.10
L’administration de fortes doses d’immunoglobulines intraveineuses est parfois proposée comme alternative à la chimiothérapie. Une efficacité est documentée (polyneuropathie avec IgM antiganglioside) ou suspectée (scléromyxœdème et syndrome de fuite capillaire) dans certaines MGCS, confirmant ou suggérant un mécanisme de type auto-immun. L’action des immunoglobulines intraveineuses est pratiquement toujours transitoire, et leur administration au long cours pose des problèmes de disponibilité, de coût et de toxicité, notamment rénale. Dans les MGCS dues à des dépôts, essentiellement dans l’amylose AL, des approches cherchant à éliminer les dépôts déjà constitués sont à l’étude. Les principales utilisent des anti-corps reconnaissant des néo-épitopes conformationnels spécifiques des fibres amyloïdes ou dirigés contre la substance P, constituant commun à tout dépôt d’amylose.
Reconnaître une mgcs : une démarche avant tout clinique
L’évaluation de toute immunoglobuline monoclonale découverte à l’occasion d’un examen systématique doit comporter un temps clinique incluant la recherche d’une protéinurie. À l’inverse, il faut savoir chercher une immunoglobuline monoclonale dans de nombreuses situations. Ces pratiques peuvent permettre la détection de « petits » clones « menaçants » en raison de conséquences d’aval potentiellement très délétères. Ces gammapathies à « small dangerous B-cell clones » sont maintenant individualisées en tant que gammapathies de signification clinique (ou rénale lorsque le rein est le seul organe lésé) en particulier pour des raisons thérapeutiques : à la différence des MGUS habituelles, elles justifient souvent l’instauration d’un traitement « anti-clone », en pratique d’une chimiothérapie, et celle-ci ne doit pas reproduire le traitement des gammapathies avérées mais utiliser des stratégies adaptées.
Encadre
L’analyse de la protéinurie : étape essentielle au diagnostic d’une gammapathie monoclonale
Plusieurs situations sont possibles.
— La protéinurie est composée majoritairement de chaînes légères. La complication rénale à évoquer ou à craindre, surtout si le débit urinaire de chaînes légères est élevé, est la néphropathie à cylindres myélomateux (NCM). Celle-ci nécessite une sécrétion importante d’une chaîne légère néphrotoxique et est toujours associée à un clone avéré et de forte masse tumorale. Elle n’appartient donc pas au groupe des MGRS.
— La protéinurie, le plus souvent de faible débit, est composée de chaînes légères et de protéines de bas poids moléculaire. Une NCM reste possible. Un syndrome de Fanconi, beaucoup moins fréquent, doit être évoqué particulièrement si la chaîne légère est kappa, souvent en présence d’une insuffisance rénale modérée. Dans ce cas, la constatation d’une uricémie et d’une phosphorémie « anormalement » normale ou basse doit faire rechercher d’autres signes de tubulopathie proximale.
— La protéinurie contient une proportion notable d’albumine (plus de 30 %). Il faut alors évoquer une néphropathie glomérulaire liée à la gammapathie. Cette éventualité peut être renforcée par la constatation de signes extrarénaux en faveur par exemple d’une amylose AL (purpura par fragilité capillaire, canal carpien…) ou d’une cryoglobulinémie (syndrome de Raynaud, purpura vasculaire…). En dehors d’une suspicion d’amylose, justifiant d’effectuer d’abord une biopsie non invasive, le diagnostic de la néphropathie nécessite un examen histologique rénal. En plus des immunomarquages habituels, en particulier anti-chaînes lourdes et légères d’immunoglobuline, une étude par microscopie électronique est souvent nécessaire pour précisément caractériser l’atteinte rénale.
L’association à une gammapathie de pathologies « intercurrentes », fréquente chez le sujet âgé, complique l’analyse. Elle rend souvent nécessaire la discussion de l’indication d’une biopsie rénale susceptible, par exemple, de permettre le diagnostic et le traitement précoce d’une amylose AL ou d’une maladie des dépôts ou, à l’inverse, d’éviter la mise en place d’une chimiothérapie à un malade ayant une MGUS associée à un diabète et une hypertension artérielle.
Références
1. Merlini G, Stone MJ. Dangerous small B-cell clones. Blood 2006;108:2520-30.
2. Bridoux F, Leung N, Hutchison CA, et al.; international kidney and monoclonal gammopathy research group. Diagnosis of monoclonal gammopathy of renal significance. Kidney Int 201;87:698-711.
3. Fermand JP, Bridoux F, Dispenzieri A, et al. Monoclonal gammopathy of clinical significance: A novel concept with therapeutic implications. Blood 2018. pii: blood-2018-04-839480.
4. Vignon M, Javaugue V, Alexander MP, et al. Current anti-myeloma therapies in renal manifestations of monoclonal light chain-associated Fanconi syndrome: a retrospective series of 49 patients. Leukemia 2017;31:123-9.
5. Cohen C, Royer B, Javaugue V, et al. Bortezomib produces high hematological response rates with prolonged renal survival in monoclonal immunoglobulin deposition disease. Kidney Int 2015;88:1135-43.
6. Szalat R, Arnulf B, Karlin L, et al. Pathogenesis and treatment of xanthomatosis associated with monoclonal gammopathy. Blood 2011;118:3777-84.
7. Chauvet S, Frémeaux-Bacchi V, Petitprez F, et al. Treatment of B-cell disorder improves renal outcome of patients with monoclonal gammopathy-associated C3 glomerulopathy. Blood 2017;129:1437-47.
8. Dispenzieri A. POEMS syndrome: 2017 Update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 2017;92:814-29.
9. Hospital MA, Viala K, Dragomir S, et al. Immunotherapy-based regimen in anti-MAG neuropathy: results in 45 patients. Haematologica 2013;98:e155-157.
10. Palladini G, Dispenzieri A, Gertz MA, et al. New criteria for response to treatment in immunoglobulin light chain amyloidosis based on free light chain measurement and cardiac biomarkers: impact on survival outcomes. J Clin Oncol 2012;30:4541-9.
2. Bridoux F, Leung N, Hutchison CA, et al.; international kidney and monoclonal gammopathy research group. Diagnosis of monoclonal gammopathy of renal significance. Kidney Int 201;87:698-711.
3. Fermand JP, Bridoux F, Dispenzieri A, et al. Monoclonal gammopathy of clinical significance: A novel concept with therapeutic implications. Blood 2018. pii: blood-2018-04-839480.
4. Vignon M, Javaugue V, Alexander MP, et al. Current anti-myeloma therapies in renal manifestations of monoclonal light chain-associated Fanconi syndrome: a retrospective series of 49 patients. Leukemia 2017;31:123-9.
5. Cohen C, Royer B, Javaugue V, et al. Bortezomib produces high hematological response rates with prolonged renal survival in monoclonal immunoglobulin deposition disease. Kidney Int 2015;88:1135-43.
6. Szalat R, Arnulf B, Karlin L, et al. Pathogenesis and treatment of xanthomatosis associated with monoclonal gammopathy. Blood 2011;118:3777-84.
7. Chauvet S, Frémeaux-Bacchi V, Petitprez F, et al. Treatment of B-cell disorder improves renal outcome of patients with monoclonal gammopathy-associated C3 glomerulopathy. Blood 2017;129:1437-47.
8. Dispenzieri A. POEMS syndrome: 2017 Update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 2017;92:814-29.
9. Hospital MA, Viala K, Dragomir S, et al. Immunotherapy-based regimen in anti-MAG neuropathy: results in 45 patients. Haematologica 2013;98:e155-157.
10. Palladini G, Dispenzieri A, Gertz MA, et al. New criteria for response to treatment in immunoglobulin light chain amyloidosis based on free light chain measurement and cardiac biomarkers: impact on survival outcomes. J Clin Oncol 2012;30:4541-9.
Dans cet article
- Complications liées aux dépôts de l’immunoglobuline monoclonale
- Complications liées à l’activité auto-anticorps de l’immunoglobuline monoclonale
- Complications liées à l’activation du complément
- Complications d’origine cytokinique
- Complications de mécanisme encore indéterminé
- Quelle démarche diagnostique ?
- Indications thérapeutiques
- Reconnaître une mgcs : une démarche avant tout clinique
Encadrés