Si la mortalité infantile de la drépanocytose a grandement diminué dans les pays à haut revenu, la maladie s’accompagne, avec l’âge, d’un accroissement des lésions chroniques d’organes dues aux lésions microvasculaires grevant, pour de nombreux malades, la qualité et l’espérance de vie. L’espérance de vie à la naissance a été estimée récemment aux États-Unis à 54 ans pour des enfants nés en 2015, soit vingt-deux ans de moins qu’une population contrôle.1 De plus, le nombre de patients de plus de 40 ans nécessitant des traitements de l’insuffisance cardiaque, de l’hypertension artérielle pulmonaire, une dialyse ou une greffe d’organe (foie, rein) sont de plus en plus nombreux. L’enjeu est d’agir en amont de ces complications. Il faut, pour cela, mieux former les professionnels de santé, améliorer l’observance, la prescription et augmenter, lorsque nécessaire, le dosage d’hydroxyurée (HU), traitement essentiel de la maladie. Mais il faut aussi, au-delà de l’HU ou des transfusions, intensifier le traitement des patients ayant les profils les plus à risque d’évolution péjorative. C’est, par exemple, le cas des enfants avec vasculopathie cérébrale ou ayant subi des accidents vasculaires cérébraux (AVC), et des patients faisant beaucoup de crises nécessitant une hospitalisation. Ainsi, la greffe de moelle, seule thérapeutique curative de la maladie, s’est beaucoup développée chez l’enfant, puis, plus récemment, chez l’adulte, avec l’utilisation de conditionnements atténués. La thérapie génique par autogreffe de moelle est l’autre thérapeutique d’avenir. D’autres traitements de fond, des thérapies le plus souvent ciblées sur des éléments de physiopathologie, sont prometteurs.
Allogreffe de moelle chez l’enfant, un bénéfice bien établi
Les premières greffes de moelle allogéniques réalisées chez les enfants drépanocytaires l’ont été à la suite de la survenue d’une leucémie aiguë myéloblastique.2 Puis les équipes belges ont publié les premières séries d’enfants greffés en raison de leur maladie drépanocytaire,3 suivies des équipes françaises puis américaines.4,5 Le protocole de conditionnement de greffe adopté chez l’enfant est dit « myéloablatif », associant du busulfan (BU) et de la cyclophosphamide (CY) dans le but de détruire toutes les cellules souches hématopoïétiques du receveur drépanocytaire et de les remplacer par les cellules du donneur normal AA ou hétérozygote AS (porteur sain). La greffe pour drépanocytose se distingue de celle pour leucémie par l’existence d’une moelle drépanocytaire très active (hyperplasique), augmentant le risque de rejet. Par ailleurs, en cas de leucémie, la réaction du greffon contre l’hôte (graft versus host [GVH]) peut favoriser un effet antileucémique mais ne présente aucun intérêt dans la drépanocytose et doit être évitée à tout prix. Ainsi, le nombre de rejets a été initialement important, mais l’ajout d’antithymoglobuline (ATG) au conditionnement a permis d’en réduire significativement le risque et d’obtenir, dès les années 2000, une espérance de guérison (survie sans drépanocytose) à cinq ans de 95 %.6 Mille patients drépanocytaires greffés ont été recensés en 2017 dans le monde.7 En France, l’amélioration des résultats au cours du temps s’est confirmée, avec l’adoption d’un conditionnement homogène associant BU-CY-ATG dans tous les centres français et montrant, à cinq ans, une espérance de vie sans drépanocytose de 98 % chez les patients de moins de 30 ans dont l’état clinique prégreffe (sans défaillance hépatique, cardiaque ou rénale) permettait de supporter ce conditionnement « lourd ».8 Les 2 % d’échecs de la greffe se répartissent ainsi : un risque de 1 % de décès le plus souvent lié à une GVH sévère et de 1 % de rejet avec retour à la maladie drépanocytaire. Le risque de GVH est significativement plus élevé chez les patients greffés après l’âge de 15 ans, ce qui a conduit à réduire l’intensité du conditionnement prégreffe chez les adultes. En dehors du risque de GVH, le risque de la greffe à long terme est celui de l’infertilité. Dans le but de préserver la fertilité, la congélation systématique prégreffe du sperme des adolescents pubères a toujours été réalisée, puis, en France, celle d’un ovaire chez les filles depuis 1998 et celle d’un fragment testiculaire chez les garçons prépubères depuis 2010.8
Du fait des excellents résultats de la greffe chez l’enfant, les indications ont été élargies avec le temps. D’abord réservée aux enfants avec antécédent d’AVC,9 la greffe a prévenu les récidives mais a laissé les séquelles motrices et cognitives. Le but a été par la suite de proposer la greffe plus précocement en la comparant aux traitements standard. Le protocole prospectif national Drepagreffe a concerné les enfants détectés à risque d’AVC par présence de vitesses artérielles cérébrales anormalement élevées au Doppler transcrânien.10,11 Ceux ayant un frère ou une sœur HLA-identique ont été greffés tandis que ceux sans donneur ont été maintenus sous traitement standard (programme transfusionnel d’au moins un an suivi d’HU). Les résultats à un et trois ans de l’inclusion ont clairement démontré la supériorité de la greffe sur le traitement standard pour réduire les vitesses cérébrales et les sténoses artérielles, offrir une qualité de vie supérieure et prévenir l’apparition de nouvelles lésions ischémiques cérébrales.12,13
Une autre indication majeure est la survenue de crises fréquentes et/ou syndromes thoraciques insuffisamment prévenus par un traitement par HU à dose maximale.14 Enfin, une anémie chronique basale inférieure à 7 g/dL, facteur de risque indiscutable de très nombreuses complications, incluant la vasculopathie cérébrale chez l’enfant avec atteinte cognitive mais aussi l’insuffisance rénale15 et l’hypertension artérielle pulmonaire chez l’adulte,16 devrait inciter à proposer la greffe dans l’enfance.
Les parents doivent être informés, dès le dépistage néonatal, des différentes thérapeutiques envisageables incluant la greffe. Le typage HLA systématique familial doit être encouragé. Il n’est pas question de greffer systématiquement tous les enfants ayant un donneur HLA-identique mais d’en discuter progressivement avec les parents et l’enfant concerné, en fonction de la sévérité de la maladie drépanocytaire et des résultats des autres thérapeutiques disponibles. Néanmoins, il convient de garder à l’esprit les meilleurs résultats de la greffe effectuée dans l’enfance, avec la suppression des douleurs, évitant l’apparition de conduites addictives, et la préservation cognitive favorisant une meilleure insertion socioprofessionnelle.
Du fait des excellents résultats de la greffe chez l’enfant, les indications ont été élargies avec le temps. D’abord réservée aux enfants avec antécédent d’AVC,9 la greffe a prévenu les récidives mais a laissé les séquelles motrices et cognitives. Le but a été par la suite de proposer la greffe plus précocement en la comparant aux traitements standard. Le protocole prospectif national Drepagreffe a concerné les enfants détectés à risque d’AVC par présence de vitesses artérielles cérébrales anormalement élevées au Doppler transcrânien.10,11 Ceux ayant un frère ou une sœur HLA-identique ont été greffés tandis que ceux sans donneur ont été maintenus sous traitement standard (programme transfusionnel d’au moins un an suivi d’HU). Les résultats à un et trois ans de l’inclusion ont clairement démontré la supériorité de la greffe sur le traitement standard pour réduire les vitesses cérébrales et les sténoses artérielles, offrir une qualité de vie supérieure et prévenir l’apparition de nouvelles lésions ischémiques cérébrales.12,13
Une autre indication majeure est la survenue de crises fréquentes et/ou syndromes thoraciques insuffisamment prévenus par un traitement par HU à dose maximale.14 Enfin, une anémie chronique basale inférieure à 7 g/dL, facteur de risque indiscutable de très nombreuses complications, incluant la vasculopathie cérébrale chez l’enfant avec atteinte cognitive mais aussi l’insuffisance rénale15 et l’hypertension artérielle pulmonaire chez l’adulte,16 devrait inciter à proposer la greffe dans l’enfance.
Les parents doivent être informés, dès le dépistage néonatal, des différentes thérapeutiques envisageables incluant la greffe. Le typage HLA systématique familial doit être encouragé. Il n’est pas question de greffer systématiquement tous les enfants ayant un donneur HLA-identique mais d’en discuter progressivement avec les parents et l’enfant concerné, en fonction de la sévérité de la maladie drépanocytaire et des résultats des autres thérapeutiques disponibles. Néanmoins, il convient de garder à l’esprit les meilleurs résultats de la greffe effectuée dans l’enfance, avec la suppression des douleurs, évitant l’apparition de conduites addictives, et la préservation cognitive favorisant une meilleure insertion socioprofessionnelle.
Allogreffe HLA-identique chez l’adulte : l’intérêt des greffes à conditionnement d’intensité réduite
Chez l’adulte, les greffes myéloablatives familiales HLA-identiques sont associées à une incidence plus élevée de GVH et, dans certaines séries, à plus de décès toxiques.8,17 Ainsi, en France ou à l’international, la greffe est en majorité réalisée chez des enfants : moins de 20 % des patients greffés ont plus de 15 ans.8,17 Les greffes à conditionnement réduit (reduced intensity conditioning [RIC]) ont été développées pour diminuer la toxicité liée au conditionnement et permettre de réaliser des greffes chez des patients adultes ou des patients avec comorbidités. Ce type de greffe a pour objectif de diminuer la mortalité et la morbidité liées au conditionnement, mais s’accompagne en théorie d’un risque plus élevé de rejet. Elle a aussi pour but d’éviter la GVH, plus fréquente chez les adultes.
À cet égard, une approche développée aux États-Unis a montré des résultats positifs : le conditionnement ne comporte pas de chimiothérapie anticancéreuse ; il associe de l’alemtuzumab (anticorps dirigé contre les lymphocytes T et B) à une irradiation corporelle totale de faible intensité. L’utilisation de l’alemtuzumab a pour objectif d’assurer la prise de greffe en éliminant les lymphocytes du receveur, mais permet également une prévention très efficace de la GVH en supprimant aussi les lymphocytes du donneur.18 Dans une publication colligeant 122 greffes HLA-identiques, réalisées selon ces modalités chez des adultes, le taux de survie à cinq ans est de 93 %, le taux de survie sans drépanocytose de 85 %, l’incidence de rejet de 13 %. De plus, aucun patient n’a présenté de GVH sévère. Cinq des sept décès rapportés concernaient des patients ayant rejeté la greffe. L’allègement du conditionnement permet de préserver la fertilité chez certains patients : 21 grossesses naturelles ont été rapportées dans cette série.19
Ces résultats sont encourageants : ils montrent que la guérison de la drépanocytose est possible, même chez les adultes présentant des atteintes d’organes et des comorbidités. Des données de suivi à long terme sont cependant nécessaires pour s’assurer de la stabilité de prise de greffe, de l’absence de manifestation en rapport avec la drépanocytose, et pour évaluer la fertilité post-greffe. La greffe à conditionnement réduit est ainsi l’approche recommandée chez les patients adultes atteints de drépanocytose.20 Il est également recommandé de réaliser un typage HLA, à la recherche d’un donneur familial HLA-identique, tôt dans l’évolution de la maladie, avant que les patients ne présentent des atteintes d’organes définitives. Un protocole prospectif est en cours en France pour comparer ce type de greffe à une prise en charge sans greffe chez des adultes atteints de drépanocytose sévère (Drepa-Ric).
À cet égard, une approche développée aux États-Unis a montré des résultats positifs : le conditionnement ne comporte pas de chimiothérapie anticancéreuse ; il associe de l’alemtuzumab (anticorps dirigé contre les lymphocytes T et B) à une irradiation corporelle totale de faible intensité. L’utilisation de l’alemtuzumab a pour objectif d’assurer la prise de greffe en éliminant les lymphocytes du receveur, mais permet également une prévention très efficace de la GVH en supprimant aussi les lymphocytes du donneur.18 Dans une publication colligeant 122 greffes HLA-identiques, réalisées selon ces modalités chez des adultes, le taux de survie à cinq ans est de 93 %, le taux de survie sans drépanocytose de 85 %, l’incidence de rejet de 13 %. De plus, aucun patient n’a présenté de GVH sévère. Cinq des sept décès rapportés concernaient des patients ayant rejeté la greffe. L’allègement du conditionnement permet de préserver la fertilité chez certains patients : 21 grossesses naturelles ont été rapportées dans cette série.19
Ces résultats sont encourageants : ils montrent que la guérison de la drépanocytose est possible, même chez les adultes présentant des atteintes d’organes et des comorbidités. Des données de suivi à long terme sont cependant nécessaires pour s’assurer de la stabilité de prise de greffe, de l’absence de manifestation en rapport avec la drépanocytose, et pour évaluer la fertilité post-greffe. La greffe à conditionnement réduit est ainsi l’approche recommandée chez les patients adultes atteints de drépanocytose.20 Il est également recommandé de réaliser un typage HLA, à la recherche d’un donneur familial HLA-identique, tôt dans l’évolution de la maladie, avant que les patients ne présentent des atteintes d’organes définitives. Un protocole prospectif est en cours en France pour comparer ce type de greffe à une prise en charge sans greffe chez des adultes atteints de drépanocytose sévère (Drepa-Ric).
Allogreffes haplo-identiques chez les patients sans donneurs HLA-identiques
La majorité des patients atteints de drépanocytose n’ont pas de donneur HLA-identique. Pour ces patients ont été développées des greffes HLA-haplo-identiques (ou semi-identiques). Les donneurs peuvent être des frères et sœurs HLA semi-identiques, les parents, les enfants, etc. Si l’on considère ce type de greffe, plus de 90 % des patients ont des donneurs potentiels. Cependant, compte tenu de la disparité HLA, les risques de rejet et de GVH sont plus importants et nécessitent une prévention plus intensive. Des résultats prometteurs, malgré plus de toxicité, ont été rapportés chez l’enfant, principalement après des conditionnements myéloablatifs, et chez l’adulte après des conditionnements réduits.21
Thérapie génique, guérison ou rémission partielle ?
Le manque de disponibilité de donneurs pour la greffe géno-identique et la morbi-mortalité toujours significative de la greffe haplo-identique ont entraîné le développement de la thérapie génique. Elle consiste en une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) génétiquement modifiées après la réalisation d’un conditionnement myéloablatif (principalement par chimiothérapie de type BU). Les toxicités de ce conditionnement sont les mêmes que dans le cadre des greffes de moelle osseuse avec nécessité, comme pour l’allogreffe, d’une hospitalisation de quatre à six semaines en secteur protégé en hématologie et une stérilité chimio-induite (organisation d’une préservation de fertilité en amont). Le patient doit avoir au préalable une collecte de ses CSH par aphérèse après une mobilisation par le plérixafor, un anticorps anti-CXCR4 (et non le facteur de croissance granulocytaire G-CSF, pourvoyeur de crises). Les CSH sont ensuite modifiées in vitro selon différentes techniques : les deux technologies les plus avancées sont l’addition de gène et l’édition de gène par CRISPR-Cas9 (clustered regularly interspaced short palindromic repeats associated protein 9).22 Dans les deux cas, le gène muté responsable de la production de l’hémoglobine S (HbS) n’est pas modifié et son expression persiste.
Addition de gène
Il s’agit de la technique la plus ancienne. Un lentivirus est utilisé pour insérer un gène dans les CSH, permettant la production de chaîne de globine bêta dans les globules rouges. Les résultats publiés du protocole de phase I-II utilisant le bétibéglogène autotemcel (Zynteglo) sont positifs et montrent une absence de récidive des crises drépanocytaires sans transfusion ou traitement spécifique de la maladie, avec un taux d’hémoglobine thérapeutique entre 40 et 50 % et une persistance d’HbS supérieure à 50 % mais avec une présence quasi pancellulaire d’hémoglobine thérapeutique (85 % des globules rouges).23 La persistance de ce taux d’HbS élevé et de paramètres d’hémolyse parfois non complètement normalisés chez les patients ne permet pas d’affirmer la guérison avec certitude, et le suivi clinico-biologique au long cours de ces patients est nécessaire.
Édition de gène
La deuxième technologie utilise l’outil CRISPR-Cas9, qui permet de réactiver la production d’hémoglobine fœtale (HbF) en empêchant la synthèse de BCL11A qui, physiologiquement, inhibe sa synthèse après la naissance. Les résultats de l’essai clinique CLIMB SCD (exagamglogène autotemcel [exa-cel]) sont très prometteurs sur le plan des complications aiguës, avec une absence de récurrence des événements vaso-occlusifs, un ratio HbF/HbS équivalant à l’addition de gène mais une expression quasi pancellulaire de l’hémoglobine fœtale dans les globules rouges.24
Indications limitées aux formes sévères sans possibilité d’allogreffe pour une thérapie très coûteuse
Les indications de la thérapie génique ciblent les patients drépanocytaires sévères faisant beaucoup d’événements vaso-occusifs malgré le traitement par HU et n’ayant pas de donneur géno-identique.
Le vecteur produit par bluebird bio (Zynteglo) a été validé par les instances de santé européennes et américaines, mais son coût élevé, estimé entre 1,5 et 2 millions d’euros, est un frein à son expansion (versus 80 000 euros pour une greffe géno-identique). Des discussions au sujet du prix sont en cours aux États-Unis, mais malheureusement l’entreprise s’est récemment retirée du marché européen. Le dossier de mise sur le marché de l’exa‑cel, commercialisé par Vertex, a été déposé en 2022 aux États-Unis et en Europe.
Le vecteur produit par bluebird bio (Zynteglo) a été validé par les instances de santé européennes et américaines, mais son coût élevé, estimé entre 1,5 et 2 millions d’euros, est un frein à son expansion (versus 80 000 euros pour une greffe géno-identique). Des discussions au sujet du prix sont en cours aux États-Unis, mais malheureusement l’entreprise s’est récemment retirée du marché européen. Le dossier de mise sur le marché de l’exa‑cel, commercialisé par Vertex, a été déposé en 2022 aux États-Unis et en Europe.
Autres thérapeutiques d’avenir en développement
L’augmentation de la prévalence de la maladie dans les pays industrialisés, les progrès de la recherche fondamentale et l’intérêt relativement récent de l’industrie pharmaceutique pour les maladies rares expliquent le nombre inédit de molécules en développement. Il a fallu vingt-trois années entre la publication en 1995 concernant l’effet protecteur de l’hydroxyurée sur les crises drépanocytaires et la publication concernant un autre traitement ayant un intérêt démontré contre placebo en phase III, la L-glutamine per os, acide aminé semi-essentiel.25,26 Depuis lors, deux médicaments ont démontré un intérêt contre placebo et ont obtenu récemment une autorisation de mise sur le marché (AMM) en France : le voxelotor et le crizanlizumab.
Le voxelotor est une petite molécule, prise quotidiennement par voie orale, qui pénètre dans le globule rouge et stabilise les chaînes S de globine, diminuant ainsi la falciformation et l’hémolyse.27 Il augmente significativement et très rapidement – en quelques jours –l’hémoglobine. Malheureusement, il n’a pas d’action bien démontrée sur les crises.
Le crizanlizumab est un anticorps monoclonal qui bloque la sélectine P, empêchant l’interaction entre le polynucléaire neutrophile et l’endothélium vasculaire, diminuant ainsi l’adhérence anormale et la vaso-occlusion. Administré par voie intraveineuse mensuelle, il semblait réduire les crises drépanocytaires, dans une étude de phase II, même si l’effet était limité chez les patients sous HU (diminution d’un tiers des crises nécessitant un recours à des opiacés).28,29Mais les résultats de l'étude de phase III STAND ont récemment incité le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) à recommander le retrait de son autorisation conditionnelle de mise sur le marché : absence de différence significative avec le placebo dans les taux annualisés de crises vaso-occlusives conduisant à une visite médicale au cours de la première année après randomisation.
D’autres molécules développées dans d’autres indications sont testées en repositionnement dans la drépanocytose. Parmi elles, le mitapivat (agoniste de la pyruvate kinase [PK], qui a reçu l’AMM dans le déficit en PK) vise, comme le voxelotor, dans une étude de phase III en 2023, à diminuer l’hémolyse et les crises. C’est aussi le cas de molécules utilisées pour bloquer différentes voies de l’inflammation comme des anticompléments (plusieurs molécules sont en cours de développement pour le traitement de crise ou de fond) et le canakinumab, anti-interleukine 1 (IL-1), en injection sous-cutanée mensuelle, dont l’efficacité préventive sur les hospitalisations semble intéressante.30 Globalement, beaucoup d’efforts sont portés sur les traitements chroniques de fond mais peu sur le traitement de la crise nécessitant une hospitalisation.
Outre l’effet bénéfique et la tolérance à long terme qui restent à prouver, ces molécules ont pour inconvénient leur coût très élevé (plusieurs dizaines de milliers d’euros annuels par patient), qu’il faut cependant mettre en regard avec la réduction des coûts de journées d’hospitalisation, de l’absentéisme scolaire et professionnel que cela entraîne.
Développement des greffes malgré leur toxicité
En dépit de l’augmentation du nombre de greffes réalisées dans la drépanocytose, ce traitement curateur de la maladie reste encore trop marginal. Le développement des greffes à conditionnement réduit et des greffes haplo-identiques permet d’envisager ce traitement chez des patients adultes et des patients n’ayant pas de donneur HLA-identique. Malgré la toxicité de la procédure, la greffe permet de guérir la majorité des patients, et les risques associés doivent être mis en balance avec les risques de la maladie. Les patients symptomatiques doivent être informés de ces possibilités et participer au choix thérapeutique.
La thérapie génique est un autre espoir chez des patients n’ayant pas de donneur, mais elle n’est pas disponible en 2023 en France.
Enfin, de nouveaux traitements de fond viennent agrandir l’arsenal thérapeutique et de nombreux essais sont en cours. L’enjeu majeur futur sera de déterminer un algorithme décisionnel plus précis dès l’enfance afin d’orienter plus tôt les patients vers une prise en charge curative.
La thérapie génique est un autre espoir chez des patients n’ayant pas de donneur, mais elle n’est pas disponible en 2023 en France.
Enfin, de nouveaux traitements de fond viennent agrandir l’arsenal thérapeutique et de nombreux essais sont en cours. L’enjeu majeur futur sera de déterminer un algorithme décisionnel plus précis dès l’enfance afin d’orienter plus tôt les patients vers une prise en charge curative.
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Dans cet article
- Allogreffe de moelle chez l’enfant, un bénéfice bien établi
- Allogreffe HLA-identique chez l’adulte : l’intérêt des greffes à conditionnement d’intensité réduite
- Allogreffes haplo-identiques chez les patients sans donneurs HLA-identiques
- Thérapie génique, guérison ou rémission partielle ?
- Autres thérapeutiques d’avenir en développement
- Développement des greffes malgré leur toxicité