Polykystose rénale autosomique dominante : diagnostic, profil évolutif, éléments pronostiques

Dans la polykystose rénale, des kystes rénaux et des kystes hépatiques se développent progressivement. Présents dès la naissance, les kystes rénaux sont longtemps asymptomatiques. Après quelques années, ils compriment les structures adjacentes et sont responsables de l’altération de la fonction rénale, de douleurs et de complications mécaniques. Il existe une forte variabilité interindividuelle de l’expression clinique de la polykystose rénale, allant de rares cas de formes prénatales détectées in utero avec des reins massivement élargis, à des formes avec atteinte rénale précoce et mise en dialyse vers 35 ans, en passant par des formes plus typiques avec l’apparition de l’insuffisance rénale terminale dans la sixième décennie, ou des cas où la fonction rénale est préservée après 75 ans.

L’âge médian au diagnostic de polykystose rénale autosomique dominante est de 37 ans dans la cohorte Genkyst, qui rassemble plus de 2 600 patients atteints et suivis dans un des centres de néphrologie de la région Grand-Ouest de la France.

Le diagnostic est réalisé dans le cadre d’enquêtes familiales dans plus de 30 % des cas (fig. 1). Idéalement, ce chiffre devrait encore progresser. En effet, si un diagnostic très précoce peut être lourd à porter psychologiquement (problèmes de couple, risque de transmission aux enfants) et socialement (assurance, travail), il permet très tôt de mettre en place un suivi néphrologique, de traiter précocement les complications, en particulier l’hypertension artérielle, de mettre en place les mesures de néphroprotection et de prescrire les traitements spécifiques. En définitive, en dehors des mineurs, il semble raisonnable de proposer le dépistage aux apparentés volontaires.
La découverte fortuite d’une polykystose dans le cadre d’un examen échographique prescrit pour une autre indication représente un quart des modes de découverte. Enfin, le diagnostic est porté à l’occasion d’une complication de la polykystose, notamment lors de la découverte d’une hypertension artérielle (11 % des patients), ou de la survenue de complications urologiques (douleur ou hématurie).

Symptomatologie rénale

Des hématuries macroscopiques peuvent révéler la maladie, elles surviennent chez 35 à 50 % des patients atteints de polykystose rénale et elles sont parfois secondaires à un traumatisme.
L’hémorragie intrakystique entraîne la survenue brutale d’une douleur volontiers intense, avec parfois un saignement extériorisé (hématurie macroscopique ou rarement hématome rétropéritonéal) et une fébricule. La tomographie sans injection montre alors un kyste spontanément hyperdense.
Les infections de kystes touchent moins de 10 % des patients. La présence de fièvre, de douleurs lombaires, une positivité de l’examen cytobactériologique des urines et des hémocultures, un syndrome inflammatoire sont très suggestifs du diagnostic, mais sont inconstants. La ponction du kyste est le seul examen permettant d’affirmer avec certitude l’infection, mais n’est pas souvent réalisable. La tomodensitométrie avec ou sans injection de produit de contraste et l’imagerie par résonance magnétique (IRM) ont une sensibilité limitée pour la détection des kystes infectés. En revanche, la tomodensitométrie couplée à la tomographie à émission de positons (TEP/TDM) permet le plus souvent de visualiser le kyste infecté.
Les lithiases urinaires sont observées chez 20 % des patients atteints de polykystose rénale, et probablement favorisées par la compression des voies urinaires par les kystes. Dans plus de la moitié des cas, il s’agit de lithiases uriques.
Les douleurs kystiques apparaissent assez tardivement mais finissent par toucher près de 60 % des patients et sont liées à la masse kystique. En effet, chez certains patients à un stade avancé, les reins peuvent dépasser la taille de 30 cm et peser plus de 5 kg. Ce sont des douleurs lombaires ou abdominales, parfois à type de lourdeur ou de pesanteur, parfois intenses et pouvant limiter l’activité physique et professionnelle ou imposant la prise d’antalgiques et parfois de morphiniques. Elles sont souvent sous-estimées par les patients et doivent être recherchées systématiquement à l’interrogatoire. Elles sont au centre de la qualité de vie des patients. La prise en charge de ces douleurs est un des enjeux de leur suivi.
L’hypertension artérielle est un événement précoce et quasi constant dans l’histoire de la maladie, elle est présente dès le diagnostic de polykystose rénale chez 30 % des patients. Elle doit être traitée dès son apparition car elle participe à la progression de la maladie.
L’insuffisance rénale survient chez la totalité des patients, mais à un âge variable selon la sévérité de la maladie. Même si c’est le cas pour la majorité des patients, tous les patients polykystiques n’évolueront pas vers l’insuffisance rénale terminale ; à l’âge de 70 ans, 70 % des patients sont au stade terminal de l’insuffisance rénale. L’âge de survenue de l’insuffisance rénale terminale dépend de nombreux facteurs de progression au premier rang desquels le gène en cause : l’âge médian de l’insuffisance rénale terminale est de 58,1 ans quand une mutation de PKD1 est en cause et de 79,7 ans quand il s’agit de PKD2.¹
Les cancers du rein ne sont pas plus fréquents que dans la population générale. Un suivi radiologique régulier n’est donc pas nécessaire en dehors de la présence de complications urologiques.

Des kystes hépatiques se développent chez plus de 80 % des patients, de façon plus marquée chez les femmes que chez les hommes et quasi constamment après 45 ans.²
La polykystose hépatique ne mène jamais à l’insuffisance hépatocellulaire. Une partie des patients développent une polykystose hépatique symptomatique ; les symptômes les plus fréquents sont liés à la compression des organes de voisinage et, dans les cas extrêmes, des tableaux de cholestase, d’hypertension portale, de compression cave, de dyspnée chronique sur syndrome restrictif liée au volume hépatique peuvent être observés.
Comme les kystes rénaux, les kystes hépatiques peuvent se compliquer d’infection ou d’hémorragie intra­kystique.

Le développement des kystes hépatiques ou rénaux déformant la paroi de façon parfois extrême peut entraîner chez certains patients un préjudice esthétique notable (fig. 2). Les symptômes les plus fréquents sont liés à la compression des organes de voisinage (reflux gastro-œsophagien, anorexie, dénutrition, troubles du transit, douleurs abdominales ou lombaires). L’encombrement de la cavité abdominale peut aller jusqu’à la formation de hernies de la paroi (hernie ombilicale en particulier).
L’augmentation du risque de diverticulose colique chez les patients atteints de polykystose rénale est discutée. Le dépistage systématique n’est pas recommandé.

On décrit également un développement variable et ubiquitaire des kystes, aux dépens du pancréas (7-10 % des patients), de la rate, de l’arachnoïde, des vésicules séminales ou encore des ovaires. Ces atteintes kystiques sont généralement sans retentissement.

La prévalence des anévrismes intracrâniens asymptomatiques dépistés par angiographie par résonance magnétique (angio-IRM) est de près de 10 % chez les patients atteints de polykystose rénale contre 2-3 % dans la population générale. La rupture d’un anévrisme intracrânien est un événement rare mais redouté chez les patients. Une angio-IRM cérébrale est recommandée chez tout patient atteint de polykystose ayant des céphalées inhabituelles, et chez ceux ayant au moins un apparenté au 1^er degré ayant eu un anévrisme intra­crânien.³ Elle peut également se discuter en fonction de la profession (pilote de ligne, chauffeur de bus, etc.), de la demande ou de l’anxiété des patients. Certaines équipes la recommandent de façon systématique. La fréquence de la réalisation d’angio-IRM de surveillance quand le premier examen a été négatif est mal codifiée.
Les autres complications cardiovasculaires sont les anomalies valvulaires (prolapsus de la valve mitrale) et aortiques (anévrisme, dissection). Le prolapsus de la valve mitrale est diagnostiqué lors d’une échographie cardiaque chez 25 % des patients. La plupart des patients sont cliniquement asymptomatiques, et l’indication de remplacement valvulaire est exceptionnelle. La réalisation d’une échographie cardiaque en dépistage systématique n’est donc pas nécessaire.

Classiquement, le diagnostic de polykystose est évident et nécessite les deux éléments suivants : une histoire familiale de polykystose rénale et la découverte à l’imagerie de gros reins avec de nombreux kystes bilatéraux (fig. 3). La présence de kystes hépatiques est le plus souvent associée. Il ne faut cependant pas oublier qu’il existe d’autres pathologies kystiques, parfois avec une histoire familiale, auxquelles il faut penser en cas de présentation atypique.

L’examen de référence est l’échographie qui permet de mettre en évidence des reins augmentés de taille et des kystes visibles dans le rein et souvent le foie sous la forme de formations anéchogènes, d’allure liquidienne, sans paroi. Parfois, le diagnostic est plus compliqué : découverte de kystes mais absence d’antécédents familiaux (mutation de novo), présentation échographique atypique avec des reins de taille peu ou pas augmentée et un nombre de kystes limité. Dans ces cas, en présence d’antécédents familiaux, le diagnostic de polykystose autosomique dominante repose sur des critères échographiques dépendants de l’âge (v. tableau^{4, 5}). En cas de dépistage familial, l’exclusion du diagnostic ne peut se faire formellement qu’à l’âge de 40 ans (moins de deux kystes par rein). L’utilisation de l’IRM, permettant de visualiser des kystes dès 2 à 3 mm a récemment été proposée.⁵

Le diagnostic de la polykystose rénale est avant tout clinique et échographique, mais le recours à la génétique moléculaire peut se révéler très utile dans certaines situations singulières ou dans des cas atypiques ou en l’absence d’antécédents familiaux. En cas de greffe à donneur vivant, l’exclusion du diagnostic chez les apparentés est indispensable pour la sélection de donneurs intrafamiliaux indemnes lorsque les données de l’imagerie ne permettent pas une conclusion définitive.

La baisse du débit de filtration glomérulaire (DFG) est un événement relativement tardif dans l’évolution de la polykystose rénale. En effet, la destruction du parenchyme rénal liée au développement des kystes est longtemps compensée, et le DFG ne décline qu’à un stade avancé de la polykystose. En conséquence, la recherche d’éléments pronostiques permettant de prévoir l’évolution de la maladie à un stade précoce est un enjeu majeur, afin de déterminer les patients nécessitant un suivi plus régulier, de mettre en place au plus tôt les mesures de néphroprotection et de proposer les traitements spécifiques à ceux qui le justifient.

Un certain nombre de facteurs cliniques sont associés à une progression plus rapide vers l’insuffisance rénale terminale. Au premier rang, la survenue précoce (avant 35 ans) d’une hypertension artérielle est associée à une survie rénale plus défavorable.⁶ De même, la survenue de complications urologiques précoces (avant 35 ans), un premier épisode d’hématurie macroscopique, des douleurs importantes liées aux kystes ou une d’infection kystique, est associée à une survenue plus précoce de l’insuffisance rénale terminale. D’autres facteurs ont été incriminés mais n’ont pas fait définitivement leur preuve : l’intoxication tabagique, la prise de caféine, la présence d’une protéinurie.

Depuis 2006, plusieurs études menées par le groupe américain Consortium for Radiologic Imaging Study of PKD (CRISP) ont mis en avant la valeur prédictive du volume rénal total (VRT). Dans ces études, il a été démontré que le volume rénal total augmentait à un rythme régulier, et que sa progression était corrélée au déclin du DFG.⁷

Le phénotype rénal de la polykystose est moins sévère quand une mutation du gène PKD2 est en cause que lorsqu’il s’agit d’une mutation du gène PKD1. Une grande partie des patients porteurs de la mutation de PKD2 ne parviendront pas au stade d’insuffisance rénale terminale.⁸ Au-delà de cette influence génique, le type de mutation du gène PKD1 influence fortement la survie rénale. L’âge médian des patients ayant une mutation troncative (c’est-à-dire conduisant à la synthèse d’une protéine plus courte et non fonctionnelle) du gène PKD1 est ainsi de 12 ans plus précoce que lorsqu’une mutation non troncative du gène PKD1 est en cause.¹

La meilleure connaissance des facteurs de progression a permis l’élaboration de scores prédictifs qui sont aujourd’hui largement utilisés. Ces scores permettent de dégager des populations polykystiques à fort risque de progression.
Le volume rénal total rapporté à la taille du patient (VRTt), quand il est supérieur à 600 mL/m, est prédictif de la survenue dans un délai de 8 ans d’une insuffisance rénale chronique de stade 3. Ce score élaboré dans la cohorte CRISP est actuellement utilisé en France selon les recommandations de la Haute Autorité de santé pour sélectionner les patients éligibles au tolvaptan.⁹ Le modèle de la Mayo Clinic est un modèle permettant de prédire le déclin de la fonction rénale en fonction du VRTt indexé à l’âge du patient. Cet outil pronostique permet de sélectionner des patients ayant une forme rapidement progressive de polykystose rénale afin de les inclure dans les essais thérapeutiques.¹⁰
Le score PROPKD (Predicting Renal Outcome in ADPKD) est un algorithme pronostique intégrant des données cliniques et génétiques qui a été développé au cours d’une étude transversale menée chez 1 341 patients de la cohorte Genkyst.⁶ Un score inférieur ou égal à 3 exclut la progression vers l’insuffisance rénale terminale avant l’âge de 60 ans avec une valeur prédictive négative de 81,4 %, tandis qu’un score supérieur à 6 prédit sa survenue avec une valeur prédictive positive de 90,4 %.

Les progrès de la génétique, de l’imagerie et surtout les nouvelles thérapeutiques spécifiques apportent un regard nouveau sur la polykystose rénale autosomique dominante. Aujourd’hui, les patients doivent idéalement être dépistés tôt à l’âge adulte puis suivis régulièrement avec la prise en charge des facteurs de progression. En fonction des scores pronostiques récents, l’évolution prévisible de la maladie peut être expliquée au patient et si le patient a des risques de progression rapide une thérapeutique spécifique peut lui être proposée. V