Le contrôle de l’hypertension artérielle en France est encore insuffisant malgré une progression régulière. Il existe un paradoxe entre, d’un côté, le rôle central du médicament dans la stratégie thérapeutique de l’hypertension et sa grande disponibilité (quasi-gratuité des soins et grand nombre de médicaments disponibles et bon marché) et, de l’autre, sa sous-utilisation par inertie thérapeutique et inobservance.1 L’objectif général de l’utilisation des associations fixes d’antihypertenseurs est d’améliorer l’acceptabilité des traitements, l’observance médicamenteuse, le contrôle de la pression artérielle et la réduction des complications cardiovasculaires.2
Associations de médicaments antihypertenseurs
L’intérêt d’associer deux médicaments antihypertenseurs issus de classes pharmacologiques différentes est d’améliorer la balance bénéfice-risque du traitement. Le bénéfice est lié à une plus grande efficacité antihypertensive, en raison de la synergie des mécanismes d’action qui, d’une part, agissent sur deux causes différentes (la physiopathologie de l’hypertension est multifactorielle) pour baisser la pression artérielle et, d’autre part, bloquent les contre-régulations physiologiques limitant la baisse de la pression artérielle. Cette synergie potentialisatrice explique que l’effet observé est supérieur à la somme des effets individuels liés à chaque mécanisme d’action. Par exemple, une association d’un diurétique et d’un antagoniste des récepteurs AT1 de l’angiotensine II (ARA2) lutte à la fois contre l’hypervolémie et la vasoconstriction. En outre, l’ARA2 bloque l’activation des récepteurs AT1 par l’angiotensine II en réponse à la réduction de la volémie par le diurétique. Une méta-analyse très largement citée3 a montré que l’association de deux médicaments de classe pharmacologique différente permettait d’obtenir un effet antihypertenseur 5 fois plus important que l’effet antihypertenseur obtenu avec la stratégie de dose-titration d’un seul médicament.
Il est important de tenir compte non seulement de l’efficacité antihypertensive, mais aussi des effets indésirables. De la même manière que la synergie permet de limiter les contre-régulations mises en jeu pour limiter la baisse tensionnelle, la synergie permet aussi de limiter les effets indésirables. Par exemple, associer un bêta-bloquant à une dihydropyridine permet de réduire la tachycardie réflexe et les palpitations. Inversement, les dihydropyridines diminuent la probabilité de survenue d’une bradycardie mal tolérée ou d’un phénomène de Raynaud en réponse aux bêtabloquants. Autre exemple, les ARA2 diminuent le risque d’œdèmes des membres inférieurs induits par les antagonistes calciques.4 Il existe cependant des effets indésirables qui ne peuvent être limités ou supprimés par l’association à un anti-hypertenseur d’une autre classe pharmacologique. Par exemple, les bêtabloquants peuvent entraîner une asthénie, une impuissance ou des troubles du sommeil, effets qui ne sont pas antagonisés par une autre classe pharmacologique.
Jusque dans les années 1990, les associations d’antihypertenseurs étaient surtout des associations « libres », combinant deux comprimés ou gélules. Une étape supplémentaire consiste à associer dans le même comprimé (ou la même gélule) les deux principes actifs. On parle alors d’association thérapeutique fixe.
Les avantages des associations fixes par rapport aux associations libres sont nombreux :
– un rapport de posologies étudié selon des règles strictes ; les associations fixes d’antihypertenseurs sont développées par l’industrie du médicament selon des plans factoriels, qui comparent l’efficacité de plusieurs combinaisons de doses entre elles (v. figure
– une meilleure observance ; plusieurs études ont montré que l’observance d’un traitement (c’est-à-dire la manière dont un patient respecte la posologie de son traitement au jour le jour) et sa persistance (c’est-à-dire la durée de prise d’un médicament dans le temps) étaient d’autant meilleures que le nombre de comprimés (ou gélules) était réduit.5 Plusieurs méta-analyses6 et études rétrospectives7, 8 ont montré que le risque d’inobservance était moindre avec les associations fixes par rapport à des associations libres ;
– une efficacité supplémentaire du traitement antihypertenseur ; celle-ci serait la conséquence de la meilleure observance, à posologies comparables des deux principes actifs ;9-11
– une plus grande rapidité d’action antihypertensive, donc une moindre inertie thérapeutique, et finalement une meilleure prévention cardiovasculaire ;10, 11
– un moindre coût de la prise en charge médicale ; une analyse rétrospective12 d’une cohorte de plus de 100 000 patients recevant des soins médicaux à la fin des années 1990 a ciblé les 7 981 hypertendus d’entre eux et montré que les plus observants dépensaient le moins en soins médicaux (médicaments, consultations, et hospitalisation en urgence ou planifiée), quelle que soit la pathologie concernée (hypertension, diabète, hypercholestérolémie).
Les limites des associations fixes par rapport aux associations libres sont théoriques et nécessitent d’être évaluées en pratique : moindre détection d’une possible inefficacité ou effet indésirable d’un des deux médicaments, restriction des possibilités de combinaison de posologies, plus fréquent mésusage, et dangerosité en cas d’inobservance.
En France, le médecin a aujourd’hui à sa disposition un grand nombre d’associations fixes, combinant variablement diverses classes thérapeutiques, essentiellement les bêtabloquants, les diurétiques, les antagonistes calciques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les ARA2 (tableaux 1 et 2
Il est important de tenir compte non seulement de l’efficacité antihypertensive, mais aussi des effets indésirables. De la même manière que la synergie permet de limiter les contre-régulations mises en jeu pour limiter la baisse tensionnelle, la synergie permet aussi de limiter les effets indésirables. Par exemple, associer un bêta-bloquant à une dihydropyridine permet de réduire la tachycardie réflexe et les palpitations. Inversement, les dihydropyridines diminuent la probabilité de survenue d’une bradycardie mal tolérée ou d’un phénomène de Raynaud en réponse aux bêtabloquants. Autre exemple, les ARA2 diminuent le risque d’œdèmes des membres inférieurs induits par les antagonistes calciques.4 Il existe cependant des effets indésirables qui ne peuvent être limités ou supprimés par l’association à un anti-hypertenseur d’une autre classe pharmacologique. Par exemple, les bêtabloquants peuvent entraîner une asthénie, une impuissance ou des troubles du sommeil, effets qui ne sont pas antagonisés par une autre classe pharmacologique.
Jusque dans les années 1990, les associations d’antihypertenseurs étaient surtout des associations « libres », combinant deux comprimés ou gélules. Une étape supplémentaire consiste à associer dans le même comprimé (ou la même gélule) les deux principes actifs. On parle alors d’association thérapeutique fixe.
Les avantages des associations fixes par rapport aux associations libres sont nombreux :
– un rapport de posologies étudié selon des règles strictes ; les associations fixes d’antihypertenseurs sont développées par l’industrie du médicament selon des plans factoriels, qui comparent l’efficacité de plusieurs combinaisons de doses entre elles (
– une meilleure observance ; plusieurs études ont montré que l’observance d’un traitement (c’est-à-dire la manière dont un patient respecte la posologie de son traitement au jour le jour) et sa persistance (c’est-à-dire la durée de prise d’un médicament dans le temps) étaient d’autant meilleures que le nombre de comprimés (ou gélules) était réduit.5 Plusieurs méta-analyses6 et études rétrospectives7, 8 ont montré que le risque d’inobservance était moindre avec les associations fixes par rapport à des associations libres ;
– une efficacité supplémentaire du traitement antihypertenseur ; celle-ci serait la conséquence de la meilleure observance, à posologies comparables des deux principes actifs ;9-11
– une plus grande rapidité d’action antihypertensive, donc une moindre inertie thérapeutique, et finalement une meilleure prévention cardiovasculaire ;10, 11
– un moindre coût de la prise en charge médicale ; une analyse rétrospective12 d’une cohorte de plus de 100 000 patients recevant des soins médicaux à la fin des années 1990 a ciblé les 7 981 hypertendus d’entre eux et montré que les plus observants dépensaient le moins en soins médicaux (médicaments, consultations, et hospitalisation en urgence ou planifiée), quelle que soit la pathologie concernée (hypertension, diabète, hypercholestérolémie).
Les limites des associations fixes par rapport aux associations libres sont théoriques et nécessitent d’être évaluées en pratique : moindre détection d’une possible inefficacité ou effet indésirable d’un des deux médicaments, restriction des possibilités de combinaison de posologies, plus fréquent mésusage, et dangerosité en cas d’inobservance.
En France, le médecin a aujourd’hui à sa disposition un grand nombre d’associations fixes, combinant variablement diverses classes thérapeutiques, essentiellement les bêtabloquants, les diurétiques, les antagonistes calciques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les ARA2 (
Prescription des bithérapies fixes en 1re intention
Au cours des 30 dernières années, plusieurs stratégies thérapeutiques ont été recommandées par les sociétés savantes nationales (Société française d’hypertension artérielle [SFHTA]), internationales (Société européenne d’hypertension artérielle [ESH], Société internationale d’hypertension artérielle [ISH]), et par les institutions (Haute Autorité de santé [HAS]) pour adapter le traitement en l’absence de normalisation des chiffres tensionnels :
– choisir un premier médicament à dose faible puis, en deuxième étape, augmenter progressivement la dose (monothérapie en dose-titration) ;
– choisir un premier médicament à la dose habituelle puis, en deuxième étape, changer pour un antihypertenseur d’une autre classe pharmacologique, à la dose habituelle, et ainsi de suite (monothérapie séquentielle) ;
– choisir un premier médicament à la dose habituelle puis, en deuxième étape, lui associer un médicament d’une autre classe pharmacologique (bithérapie de deuxième intention).
Les dernières recommandations13 de l’ESH et de la Société européenne de cardiologie (ESC) indiquent que le traitement initial (c’est-à-dire de première intention) de l’hypertension devrait utiliser une bithérapie chez la majorité des patients hypertendus. Le niveau de recommandation est de type I (le plus haut niveau : « …is recommended/is indicated… ») avec un niveau d’évidence de type A (nombreux essais cliniques randomisés ou méta-analyses). Bien plus, la bithérapie de première intention est indiquée en combinaison fixe, avec un niveau de recommandation de type I et un niveau d’évidence de type B (un seul essai clinique randomisé ou plusieurs essais cliniques non randomisés). À l’origine de cette nouveauté, le niveau de preuve en faveur de leur utilisation qui s’est largement renforcé ces dernières années, comme vu plus haut : baisse tensionnelle plus constante et plus rapide par synergie pharmacologique potentialisatrice et moins d’effets indésirables, donc plus grande probabilité d’atteindre plus précocement la pression artérielle cible, meilleure observance et moins de complications cardiovasculaires.
Les inconvénients les plus souvent objectés à l’utilisation d’une association fixe en première intention sont de deux ordres : une plus grande probabilité d’effets indésirables, puisqu’il existe deux molécules au lieu d’une, et un risque plus élevé d’hypotension chez les sujets âgés. Aucune de ces objections n’est étayée par des données objectives, bien au contraire. Ces réserves sont levées par l’existence de trois bithérapies fixes à faibles doses ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour l’initiation du traitement, suivies de plusieurs combinaisons de posologies permettant une progression régulière des doses. Il est démontré que la fréquence des effets indésirables est moindre du fait de la synergie pharmacodynamique et de l’utilisation de plus petites doses qu’en monothérapie.
Si un grand nombre d’associations fixes est disponible aujourd’hui sur le marché en France, seules trois associations (périndopril 3,5 mg/amlodipine 2,5 mg [Viacoram], non disponible en France ; périndopril 2,5 mg/indapamide 0,625 mg [Preterax] ; et bisoprolol 2,5 mg/hydrochlorothiazide 6,25 mg [Lodoz]) ont bénéficié d’un plan de développement spécifique qui leur a permis d’obtenir une AMM en première intention (International Conference on Harmonisation [ICH], 2 mars 2000, et guidelines de l’European Medicines Agency/Commitee for Medicinal Products for Human Use [EMA/CHMP] du 23 juin 2016 et du 23 mars 2017) en combinant deux faibles doses. En revanche, les autres associations fixes sont indiquées « chez des patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par le premier monocomposant ou le deuxième monocomposant en monothérapie », ce qui revient à ne les autoriser qu’en deuxième intention. On note là le décalage important entre les données actuelles de la science et les recommandations internationales d’une part, et les données réglementaires d’autre part, décalage qui induit une perte de chance pour le patient. De fait, seul un faible pourcentage d’hypertendus reçoit actuellement en première intention une de ces trois associations fixes. Il est nécessaire de sensibiliser les médecins et les patients à cette possibilité thérapeutique, qui participe à l’amélioration du contrôle tensionnel à l’échelle du pays.
– choisir un premier médicament à dose faible puis, en deuxième étape, augmenter progressivement la dose (monothérapie en dose-titration) ;
– choisir un premier médicament à la dose habituelle puis, en deuxième étape, changer pour un antihypertenseur d’une autre classe pharmacologique, à la dose habituelle, et ainsi de suite (monothérapie séquentielle) ;
– choisir un premier médicament à la dose habituelle puis, en deuxième étape, lui associer un médicament d’une autre classe pharmacologique (bithérapie de deuxième intention).
Les dernières recommandations13 de l’ESH et de la Société européenne de cardiologie (ESC) indiquent que le traitement initial (c’est-à-dire de première intention) de l’hypertension devrait utiliser une bithérapie chez la majorité des patients hypertendus. Le niveau de recommandation est de type I (le plus haut niveau : « …is recommended/is indicated… ») avec un niveau d’évidence de type A (nombreux essais cliniques randomisés ou méta-analyses). Bien plus, la bithérapie de première intention est indiquée en combinaison fixe, avec un niveau de recommandation de type I et un niveau d’évidence de type B (un seul essai clinique randomisé ou plusieurs essais cliniques non randomisés). À l’origine de cette nouveauté, le niveau de preuve en faveur de leur utilisation qui s’est largement renforcé ces dernières années, comme vu plus haut : baisse tensionnelle plus constante et plus rapide par synergie pharmacologique potentialisatrice et moins d’effets indésirables, donc plus grande probabilité d’atteindre plus précocement la pression artérielle cible, meilleure observance et moins de complications cardiovasculaires.
Les inconvénients les plus souvent objectés à l’utilisation d’une association fixe en première intention sont de deux ordres : une plus grande probabilité d’effets indésirables, puisqu’il existe deux molécules au lieu d’une, et un risque plus élevé d’hypotension chez les sujets âgés. Aucune de ces objections n’est étayée par des données objectives, bien au contraire. Ces réserves sont levées par l’existence de trois bithérapies fixes à faibles doses ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour l’initiation du traitement, suivies de plusieurs combinaisons de posologies permettant une progression régulière des doses. Il est démontré que la fréquence des effets indésirables est moindre du fait de la synergie pharmacodynamique et de l’utilisation de plus petites doses qu’en monothérapie.
Si un grand nombre d’associations fixes est disponible aujourd’hui sur le marché en France, seules trois associations (périndopril 3,5 mg/amlodipine 2,5 mg [Viacoram], non disponible en France ; périndopril 2,5 mg/indapamide 0,625 mg [Preterax] ; et bisoprolol 2,5 mg/hydrochlorothiazide 6,25 mg [Lodoz]) ont bénéficié d’un plan de développement spécifique qui leur a permis d’obtenir une AMM en première intention (International Conference on Harmonisation [ICH], 2 mars 2000, et guidelines de l’European Medicines Agency/Commitee for Medicinal Products for Human Use [EMA/CHMP] du 23 juin 2016 et du 23 mars 2017) en combinant deux faibles doses. En revanche, les autres associations fixes sont indiquées « chez des patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par le premier monocomposant ou le deuxième monocomposant en monothérapie », ce qui revient à ne les autoriser qu’en deuxième intention. On note là le décalage important entre les données actuelles de la science et les recommandations internationales d’une part, et les données réglementaires d’autre part, décalage qui induit une perte de chance pour le patient. De fait, seul un faible pourcentage d’hypertendus reçoit actuellement en première intention une de ces trois associations fixes. Il est nécessaire de sensibiliser les médecins et les patients à cette possibilité thérapeutique, qui participe à l’amélioration du contrôle tensionnel à l’échelle du pays.
Combinaisons triples de 2e intention
Le rationnel en faveur de l’utilisation des combinaisons triples fixes d’antihypertenseurs repose sur les mêmes arguments que ceux utilisés pour les combinaisons doubles :1 une baisse tensionnelle plus rapide par synergie pharmacologique potentialisatrice, moins d’effets indésirables, une plus grande probabilité d’atteindre la pression artérielle cible chez les hypertendus à chiffres élevés, une meilleure observance et moins de complications cardiovasculaires. Dans les essais SPRINT14 et ACCORD,15 la stratégie de contrôle standard de la pression artérielle (< 140/90 mmHg) a nécessité l’utilisation d’au moins trois antihypertenseurs chez 24 % et 39 % des patients hypertendus respectivement. Cependant, alors que plusieurs essais ont montré le bénéfice sur la pression artérielle d’une stratégie triple fixe versus trois monothérapies ou une bithérapie fixe associée à une monothérapie, il manque les données d’un essai thérapeutique randomisé qui prendrait en compte à la fois l’amélioration de l’observance à court et à long terme, la baisse de la pression artérielle et la réduction des complications cardiovasculaires.
En France, deux combinaisons triples associant un bloqueur du système rénine-angiotensine (périndopril ou valsartan), un antagoniste calcique (amlodipine) et un diurétique thiazidique (hydrochlorothiazide) ou apparenté (indapamide), sont disponibles (tableau 3 ) : Exforge HCT et Triplixam, mais elles ne sont pas remboursées.
Les inconvénients les plus souvent objectés à l’utilisation d’une triple association fixe en remplacement de trois monothérapies, ou d’une bithérapie et d’un monocomposant, sont de plusieurs types : le risque que les effets indésirables soient plus nombreux avec trois médicaments et difficiles à identifier au sein de la combinaison fixe ; le risque de remontée des chiffres tensionnels en cas d’arrêt prolongé pourrait être supérieur à celui consécutif à l’arrêt d’un seul des monocomposants ; l’adaptation thérapeutique en posologie et en horaire quotidien pourrait être moins souple qu’avec une bithérapie fixe associée à un troisième monocomposant, et a fortiori qu’avec trois monocomposants individuels ; la confusion avec les bithérapies fixes disponibles sur le marché pourrait générer des erreurs de prescription.
À qui réserver ces associations ? Logiquement aux patients ayant une hypertension artérielle sévère ou résistante, ou nécessitant une trithérapie antihypertensive, et ayant des comorbidités donc recevant de nombreux traitements concomitants. Dans tous les cas, on attend une meilleure observance. L’absence de remboursement limite considérablement l’utilisation des associations triples en France, où les médicaments antihypertenseurs sont largement remboursés. C’est chez les patients à haut risque cardiovasculaire que les effets bénéfiques sur l’observance pourraient être les plus manifestes, comme cela a déjà été démontré avec la « polypill » antihypertensive, et comme cela est acté pour les trithérapies dans le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine ou de la tuberculose.5, 16
Les arguments contre la triple association fixe, décrits plus haut, peuvent tous être réfutés à des degrés divers. En particulier, cette prescription intervient chez des patients informés par l’éducation thérapeutique de la notion d’association fixe, de leurs avantages et de leurs inconvénients. Chez des patients informés, la progression des doses est expliquée de manière répétée, et les diverses posologies de la triple association devraient être bien comprises, en rapport avec les précédentes prescriptions.
Comme pour les bithérapies fixes, mais à un moindre degré, il est nécessaire de sensibiliser les médecins et les patients à cette possibilité thérapeutique, qui participe à l’amélioration du contrôle tensionnel à l’échelle du pays. Les industriels du médicament devraient être encouragés à mettre en place des essais thérapeutiques sur plusieurs années comparant une trithérapie fixe à une association libre de trois médicaments. Ces essais randomisés prendraient en compte l’amélioration de l’observance à court et à long terme, la baisse de la pression artérielle et la réduction des complications cardiovasculaires, de manière à convaincre les membres de la commission de la Transparence de la Haute Autorité de santé des bénéfices à utiliser une trithérapie fixe et obtenir un remboursement. Aucun essai de ce type n’a encore été réalisé. Enfin, les industriels devraient trouver un encouragement financier pour se lancer dans ces compléments de développement pour des molécules anciennes déjà génériquées afin, en particulier, de réajuster certaines doses quand les courbes dose-réponse de chaque composé d’une association n’étaient pas disponibles au moment de la commercialisation initiale.
En France, deux combinaisons triples associant un bloqueur du système rénine-angiotensine (périndopril ou valsartan), un antagoniste calcique (amlodipine) et un diurétique thiazidique (hydrochlorothiazide) ou apparenté (indapamide), sont disponibles (
Les inconvénients les plus souvent objectés à l’utilisation d’une triple association fixe en remplacement de trois monothérapies, ou d’une bithérapie et d’un monocomposant, sont de plusieurs types : le risque que les effets indésirables soient plus nombreux avec trois médicaments et difficiles à identifier au sein de la combinaison fixe ; le risque de remontée des chiffres tensionnels en cas d’arrêt prolongé pourrait être supérieur à celui consécutif à l’arrêt d’un seul des monocomposants ; l’adaptation thérapeutique en posologie et en horaire quotidien pourrait être moins souple qu’avec une bithérapie fixe associée à un troisième monocomposant, et a fortiori qu’avec trois monocomposants individuels ; la confusion avec les bithérapies fixes disponibles sur le marché pourrait générer des erreurs de prescription.
À qui réserver ces associations ? Logiquement aux patients ayant une hypertension artérielle sévère ou résistante, ou nécessitant une trithérapie antihypertensive, et ayant des comorbidités donc recevant de nombreux traitements concomitants. Dans tous les cas, on attend une meilleure observance. L’absence de remboursement limite considérablement l’utilisation des associations triples en France, où les médicaments antihypertenseurs sont largement remboursés. C’est chez les patients à haut risque cardiovasculaire que les effets bénéfiques sur l’observance pourraient être les plus manifestes, comme cela a déjà été démontré avec la « polypill » antihypertensive, et comme cela est acté pour les trithérapies dans le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine ou de la tuberculose.5, 16
Les arguments contre la triple association fixe, décrits plus haut, peuvent tous être réfutés à des degrés divers. En particulier, cette prescription intervient chez des patients informés par l’éducation thérapeutique de la notion d’association fixe, de leurs avantages et de leurs inconvénients. Chez des patients informés, la progression des doses est expliquée de manière répétée, et les diverses posologies de la triple association devraient être bien comprises, en rapport avec les précédentes prescriptions.
Comme pour les bithérapies fixes, mais à un moindre degré, il est nécessaire de sensibiliser les médecins et les patients à cette possibilité thérapeutique, qui participe à l’amélioration du contrôle tensionnel à l’échelle du pays. Les industriels du médicament devraient être encouragés à mettre en place des essais thérapeutiques sur plusieurs années comparant une trithérapie fixe à une association libre de trois médicaments. Ces essais randomisés prendraient en compte l’amélioration de l’observance à court et à long terme, la baisse de la pression artérielle et la réduction des complications cardiovasculaires, de manière à convaincre les membres de la commission de la Transparence de la Haute Autorité de santé des bénéfices à utiliser une trithérapie fixe et obtenir un remboursement. Aucun essai de ce type n’a encore été réalisé. Enfin, les industriels devraient trouver un encouragement financier pour se lancer dans ces compléments de développement pour des molécules anciennes déjà génériquées afin, en particulier, de réajuster certaines doses quand les courbes dose-réponse de chaque composé d’une association n’étaient pas disponibles au moment de la commercialisation initiale.
Références
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Dans cet article
Résumé
Pour le traitement de l’hypertension artérielle, le médecin dispose d’un grand nombre d’associations thérapeutiques fixes. Celles-ci présentent des atouts importants par rapport aux associations libres : un rapport de posologie rigoureusement étudié et une meilleure observance. La meilleure observance est source d’efficacité antihypertensive supplémentaire et d’une plus grande rapidité d’action particulièrement intéressante chez les patients à haut risque cardiovasculaire, à un moindre coût de la prise en charge médicale globale. Les limites des associations fixes par rapport aux associations libres sont théoriques et nécessitent d’être évaluées en pratique : moindre détection d’une possible inefficacité d’un des deux médicaments, restriction des possibilités de combinaison de posologies, plus fréquent mésusage, et dangerosité en cas d’inobservance. En première intention, les bithérapies fixes restent insuffisamment prescrites malgré un niveau de preuve croissant alors que leur utilisation est maintenant recommandée par les sociétés savantes européennes. Les combinaisons fixes triples d’antihypertenseurs, prescrites en deuxième intention, ne font pas encore l’objet d’un remboursement. Les industriels du médicament devraient être encouragés à mettre en place des essais thérapeutiques randomisés qui prendraient en compte l’amélioration de l’observance à court et à long terme, la baisse de la pression artérielle et la réduction des complications cardiovasculaires.