Prise en charge des effets indésirables de l’immunothérapie des cancers

Les checkpoints immunitaires ou points de contrôle de la réponse immunitaire sont un ensemble de récepteurs et de ligands qui interviennent dans la modulation de la réponse lymphocytaire T. Leur rôle physiologique est de maintenir la tolérance du soi et de moduler l’intensité et la durée de la réponse immunitaire. Ces checkpoints immunitaires sont surexprimés par les cellules cancéreuses ou le micro-environnement tumoral. Les nouvelles immunothérapies ciblant ces points de contrôle immunitaire (anti-CTLA4 [cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4], anti-PD1 [programmed death 1] et anti-PDL1 [programmed death-ligand 1]) peuvent induire des réponses antitumorales prolongées et augmenter la survie des patients (fig. 1). Elles sont maintenant une réalité thérapeutique dans plusieurs cancers (tableau 1) : mélanomes, cancers pulmonaires, cancers du rein, cancers urothéliaux, cancers oto-rhino-laryngés ou encore lymphomes de Hodgkin. Ces nouveaux agents anticancéreux vont permettre au système immunitaire de s’activer de façon efficace et d’éliminer les cellules tumorales.¹ Mais en réactivant le système immunitaire contre les cellules cancéreuses, ces immunothérapies exposent aussi le patient à un risque de toxicités inflammatoires ou auto- immunes mal connues des oncologues.

Contrairement aux toxicités classiques des chimiothérapies ou des thérapies ciblées, les immunothérapies entraînent de nouvelles toxicités dites « immunomédiées », encore appelées « effets indésirables liés à l’immunité ». Les mécanismes de survenue de ces effets indésirables sont mal connus mais sont vraisemblablement liés à l’activation de lymphocytes autoréactifs.
Quelle que soit leur cible, les inhibiteurs des checkpoints immunitaires (anti-CTLA4, anti-PD1 et anti-PD-L1) ont un spectre de toxicité similaire avec cependant des différences en termes de fréquence. Globalement, les toxicités – quelle que soit leur sévérité – affectent environ 60 % des patients. Les effets indésirables liés aux anti-CTLA4 sont plus sévères que ceux rencontrés avec les anti-PD1/PD-L1 : 30 % de toxicités grade 3-4 contre 15 % environ.² Ces effets indésirables peuvent théoriquement atteindre tous les organes, ce qui se traduit par un spectre de toxicités particulièrement large (tableau 2). L’essentiel des effets indésirables liés à l’immunité affectent la peau, le tube digestif, le système endocrinien, le foie et les poumons. Les toxicités les plus fréquentes sont le plus souvent peu sévères et rentrent habituellement dans l’ordre avec la suspension de l’immunothérapie, voire la mise sous corticothérapie. Le défi actuel est de ne pas négliger les autres effets indésirables rares, voire exceptionnels (< 1 %) mais pouvant rapidement engager le pronostic vital ou fonctionnel comme les toxicités cardiaques (myocardites) ou neurologiques (myasthénies, syndrome de Guillain-Barré).
Pour les anti-CTLA4, les toxicités les plus fréquentes sont les rashs cutanés et la diarrhée (> 30 %). Pour les anti-PD1/PD-L1, il s’agit le plus souvent de fatigue et de rashs cutanés (> 15 % ; tableau 3). Comparativement, on observe plus de diarrhées, de rashs cutanés ou d’hypophysites avec les anti-CTLA4 et plus de pneumopathies, d’hypothyroïdies ou d’arthralgies avec les anti-PD1. L’association en combinaison des immunothérapies anti-CTLA4 et anti-PD1 double la fréquence des toxicités sévères, avec près de 60 % de toxicités grade 3-4 ; les effets indésirables considérés jusque-là comme rares en monothérapie ont alors plus de risque de survenir.
Une des particularités des effets indésirables liés à l’immunité est qu’ils peuvent survenir de façon retardée après le début de l’immunothérapie, voire plusieurs mois après l’arrêt du traitement (fig. 2).³ Il est donc nécessaire de maintenir une attention particulière à la survenue d’effets indésirables même si la tolérance initiale a été bonne.

La plupart des effets indésirables liés à l’immunité sont peu sévères et peuvent être traités symptomatiquement. Cependant, certains peuvent directement menacer le pronostic vital et nécessitent une reconnaissance précoce pour une prise en charge adaptée.
Les grands principes de la prise en charge des toxicités liées aux immunothérapies reposent sur 5 piliers proposés en 2015 à l’institut Gustave-Roussy : prévenir, anticiper, détecter, traiter, surveiller (fig. 3).⁴

C’est probablement un des piliers les plus importants pour faire face à ces toxicités nouvelles, peu connues des médecins et du personnel soignant. Il s’agit d’informer le patient, son entourage mais aussi les professionnels de santé participant au parcours de soins (infirmiers, pharmaciens, médecin généraliste, urgentistes) de l’existence et de la spécificité des toxicités liées à l’immunothérapie. En effet, ces personnes clés de la prise en charge du patient peuvent être amenées à se retrouver en première ligne en cas de toxicité. Afin de ne pas retarder la prise en charge qui risquerait d’affecter la sévérité de l’effet indésirable, il convient de prévenir que tout symptôme nouveau ou inhabituel, ou aggravation d’un symptôme préexistant doit faire craindre un effet indésirable lié à l’immuno- thérapie et doit être rapidement rapporté. Il est important de rappeler que la prise en charge des toxicités immunomédiées est souvent différente des toxicités liées aux traitements conventionnels (chimiothérapies, thérapies ciblées…), et il faut recommander aux patients de ne pas s’automédiquer. Le port d’une carte « patient sous immunothérapie » et l’envoi d’une lettre d’information au médecin traitant peuvent être utiles afin de détailler succinctement les particularités des effets indésirables liés à l’immunité et les coordonnées de l’équipe oncologique afin d’optimiser la prise en charge.

Rechercher des facteurs de risque

Avant l’initiation de l’immunothérapie, il est recommandé de rechercher tout antécédent personnel ou familial de pathologie auto-immune, d’infection virale (virus de l’immunodéficience humaine [VIH], virus des hépatites B et C [VHB et VHC]...) ou mycobactérienne chronique (tuberculose) qui risquerait de s’aggraver sous traitement. En pratique, il convient de rechercher à l’interrogatoire des rhumatismes d’horaire inflammatoire, des diarrhées chroniques, un psoriasis, des troubles endocriniens (diabète, dysthyroïdie), ou tout autre antécédent de maladie chronique ou de prise de corticoïdes/anti-inflammatoires au long cours qui pourrait s’avérer être une maladie auto-immune. À ce jour, la plupart des essais ont exclu les patients avec ce type d’antécédents personnels. Cependant, les séries de cas rapportées semblent montrer qu’un traitement par immunothérapie peut être envisagé malgré un risque de poussées accru ou de survenue d’un autre effet indésirable lié à l’immunité.^{5, 6} Les antécédents de maladies auto-immunes ou inflammatoires ne doivent pas contre-indiquer systématiquement la mise sous immunothérapie, cependant, le rapport bénéfice-risque est à discuter au cas par cas avec le patient selon la sévérité et les risques associés. Si elle est envisagée, l’immunothérapie doit alors s’accompagner d’une surveillance plus rapprochée et multidisciplinaire. Peu de données sont disponibles chez les patients infectés par le VIH, le VHB et le VHC, mais il n’y a actuellement pas de signal de toxicité particulière. Une surveillance rapprochée reste nécessaire.

Bilan préthérapeutique

Le bilan préthérapeutique (v. encadré 1) clinique et para- clinique est essentiel car il servira de référence en cas d’apparition d’effets indésirables. Sur le plan clinique, au-delà d’un examen général, il convient de réaliser un électrocardiogramme de référence (en raison de troubles cardiaques décrits sous immunothérapie). En fonction des antécédents, toute pathologie chronique préexistante doit être réévaluée de façon appropriée afin de pouvoir détecter ultérieurement toute dégradation : épreuves fonctionnelles respiratoires avec mesure de la diffusion du monoxyde de carbone en cas d’antécédents respiratoires, bilan cardiovasculaire avec échographie cardiaque en cas d’antécédents cardiaques, évaluation neurologique en cas de neuropathie préexistante…
De façon systématique, avant la mise sous anti-PD1, le bilan paraclinique doit comprendre un hémogramme, un bilan hépatique (aspartate aminotransférase [ASAT], alanine aminotransférase [ALAT], gamma-glutamyl transférase [GGT], phosphatases alcalines [PAL] et bilirubine), un ionogramme sanguin, une créatininémie, une glycémie à jeun, une bandelette urinaire. Une évaluation de la fonction thyroïdienne doit être réalisée en raison de la fréquence des dysthyroïdies avec un dosage de la thyréostimuline (TSH) et de la thyroxine (T4).
Une imagerie pulmonaire récente (tomodensitométrie en coupe fine) doit être disponible afin de servir de référence s’il survenait une toxicité pulmonaire.
La réalisation des sérologies virales pour le VIH, le VHB et le VHC fait partie des bonnes pratiques cliniques avant mise sous traitement anticancéreux.
Toute anomalie présente sur ce bilan préthérapeutique doit être explorée et prise en charge de façon appropriée.
La recherche systématique d’auto-anticorps (comme les antinucléaires, antithyropéroxydases, antithyroglobulines…) n’est actuellement pas recommandée et fait l’objet d’études.
En cas de traitement par anti-CTLA4, et en raison du risque plus important d’hypophysite, il est recommandé d’ajouter une évaluation des différents axes hormonaux antéhypophysaires : dosage de la corticotrophine (ACTH) et de la cortisolémie à 8 heures, dosage de l’hormone folliculostimulante (FSH) et de l’hormone lutéinisante (LH) et testostéronémie. Les dosages de l’amylase et de la lipase sont également préconisés si une combinaison d’immunothérapie anti-PD1 et anti-CTLA4 est envisagée en raison du risque plus fréquent de pancréatite.

Rester attentif tout au long du traitement et après l’arrêt de l’immunothérapie

Comme nous l’avons vu précédemment, les effets indésirables liés à l’immunothérapie peuvent survenir à n’importe quel moment du traitement, parfois même plusieurs mois après la dernière injection. En pratique, l’apparition de nouveaux symptômes ou toute modification de l’état clinique, biologique ou radiologique par rapport au début du traitement doit faire évoquer un effet indésirable lié à l’immunothérapie. Sur le plan clinique, il convient de faire particulièrement attention à la survenue de signes respiratoires (toux, dyspnée), digestifs (diarrhée) ou cutanés (rash, prurit). Des signes généraux non spécifiques doivent faire évoquer une toxicité endocrinienne (dysthyroïdie en particulier).
Il est recommandé de réaliser avant chaque injection un bilan biologique comprenant : hémogramme, bilan hépatique, ionogramme, créatininémie, glycémie, TSH, T4. Le bilan biologique recherche en particulier une toxicité hématologique (anémie, thrombopénie), hépatique (élévation des transaminases) ou rénale (élévation de la créatininémie). La surveillance régulière de la TSH est préconisée afin de détecter une dysthyroïdie.
En cas d’apparition d’un symptôme, il faut garder en tête que la cause la plus fréquente reste la progression tumorale : une évaluation de la tumeur par imagerie est donc souvent nécessaire. Une cause infectieuse doit être également recherchée du fait de sa fréquence avec des prélèvements à visée bactériologique ou virale, ce d’autant qu’une corticothérapie peut être envisagée. Enfin, une toxicité liée à l’immunothérapie doit être systématiquement suspectée en se rappelant qu’un même symptôme peut être révélateur de pathologies auto-immunes différentes (par exemple, une dyspnée peut révéler une pneumopathie inflammatoire mais aussi un épanchement pleural ou péricardique, une myocardite…).

La suspicion ou le diagnostic d’un effet indésirable lié à l’immunothérapie nécessite toujours une surveillance rapprochée afin de détecter toute aggravation ou résistance au traitement (v. encadrés 2 à 7). Il convient d’informer le patient sur les signes de gravité devant l’amener à consulter rapidement.
Lorsqu’un effet indésirable est diagnostiqué, plusieurs éléments doivent être discutés (fig. 4) :
– information du patient sur les éléments de surveillance ;
– traitement symptomatique ;
– suspension ou arrêt de l’immunothérapie concernée ;
– mise en place d’une corticothérapie ;
– recours à un avis spécialisé.
En cas de difficultés diagnostiques, la suspension de l’immunothérapie doit être privilégiée afin de ne pas risquer d’aggraver un potentiel effet indésirable. En dehors des toxicités endocriniennes contrôlées par un traitement substitutif, la plupart des toxicités liées à l’immunothérapie nécessitent une suspension au moins temporaire de l’immunothérapie jusqu’à ce que la toxicité rentre dans l’ordre. Dans le cas de toxicités sévère (grade 3 ou 4) ou modérée mais non résolutive malgré un traitement adapté, il est recommandé d’arrêter définitivement l’immunothérapie concernée.
Le traitement de première intention pour de nombreux effets indésirables liés à l’immunothérapie repose sur une corticothérapie systémique, habituellement 1 mg/kg/j maintenue jusqu’au contrôle de la toxicité suivie d’une décroissance progressive par paliers successifs pendant au moins 1 mois en raison du risque de rechute à l’arrêt des corticoïdes.
Certaines toxicités dépassant souvent le domaine de spécialisation du praticien, il convient de recourir facilement à un avis spécialisé afin d’optimiser le bilan diagnostique et la prise en charge thérapeutique.
Plusieurs guidelines ont été proposés pour la prise en charge des différents effets indésirables liés à l’immunothérapie. Les recommandations de prise en charge actuellement publiées ne reposent que sur un consensus d’experts car aucune étude prospective n’a permis à ce jour de comparer les différentes modalités proposées.⁷

La plupart des effets indésirables répondent favorablement à la suspension de l’immunothérapie et à la mise sous corticoïdes. Cela est particulièrement vrai pour les toxicités digestives, pulmonaires, hépatiques ou rénales. Cependant, certaines toxicités peuvent prendre plus de temps, et certaines peuvent être responsables de séquelles définitives, ce qui est le cas des toxicités endocriniennes qui nécessitent la plupart du temps un traitement hormonal substitutif à vie.
Une décroissance trop rapide de la corticothérapie peut favoriser une rechute de l’effet indésirable et nécessiter alors de remonter à une forte dose de corticoïde afin de réaliser une décroissance encore plus progressive. Par ailleurs, certains patients peuvent également avoir de nouvelles toxicités liées à l’immunothérapie.
En cas de résistance au traitement, un avis spécialisé doit être demandé pour rechercher des diagnostics différentiels et discuter de l’intérêt d’un immunosuppresseur (comme les anti-tumor necrosis factor [TNF] pour les colites sévères résistantes aux corticoïdes).
La mise sous corticothérapie au long cours (≥ 1 mg/kg/j pendant au moins 1 mois) ou tout autre immunosuppresseur expose le patient au risque d’infection opportuniste. Dans ces situations, il convient d’instaurer une prophylaxie par triméthoprime-sulfaméthoxazole et de rester attentif en cas de signes infectieux (risque d’infections fongiques).
En règle générale, la reprise de l’immunothérapie est envisageable en cas de toxicité peu sévère (grade ≤ 2), une fois que la toxicité a disparu ou s’est améliorée à un grade 1. Pour les toxicités plus sévères (grade 3 ou 4), la reprise de l’immunothérapie doit être discutée en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) « ImmunoTOX » (v. infra) car il s’agit habituellement d’une contre- indication. Toute reprise de l’immunothérapie doit se faire dans le cadre d’une surveillance rapprochée car elle expose au risque de rechute de la toxicité antérieure, voire à la survenue de nouvelles toxicités.
 

Du fait de multiples autorisations de mise sur le marché, un grand nombre de patients cancéreux seront exposés aux immunothérapies et donc à la survenue d’effets indésirables liés à l’immunothérapie. Les effets indésirables fréquents, souvent peu sévères, peuvent être facilement gérés au quotidien. Cependant, la survenue de toxicités rares ou graves dépasse le domaine de spécialisation du praticien et l’oblige à identifier dans son entourage des spécialistes d’organes pour l’aider dans la prise en charge. Confronté à ces toxicités depuis plusieurs années, le centre de cancérologie Gustave-Roussy a par exemple mis en place un réseau « ImmunoTOX » de référents spécialistes qui ont rédigé des recommandations de prise en charge diagnostique et thérapeutique. Afin de faciliter leur utilisation au lit du malade, ces recommandations ont été intégrées dans une application mobile médicale accessible gratuitement (v. encadré En pratique). Ce type d’initiative s’organise sur tout le territoire afin d’aider les prescripteurs d’immunothérapie. La mise en place de RCP ImmunoTOX permet également de discuter des prises en charge complexes, de la reprise éventuelle de l’immunothérapie (après toxicité), ou de la prise en charge des patients ayant des antécédents de pathologies auto-immunes (v. encadré En pratique). De nombreuses questions restent actuellement sans réponse, et la coopération entre les différents réseaux ImmunoTOX paraît essentielle pour améliorer les connaissances et ainsi optimiser la prise en charge des patients. V