Prise en charge d’un patient atteint de polykystose rénale

Le but de la prise en charge d’un patient atteint de polykystose rénale autosomique dominante est de prévenir et/ou limiter les complications rénales et extrarénales de la maladie (tableau 1), et de nombreux sujets doivent être évoqués avec le patient.

Les complications pédiatriques de la polykystose rénale sont exceptionnelles. Il n’y a pas d’avantages démontrés à dépister la maladie chez l’enfant à risque, et on mesure mal les conséquences psychologiques d’un diagnostic positif chez l’enfant ou l’adolescent. La majorité des néphrologues proposent que le pédiatre mesure la pression artérielle annuellement, que l’hygiène de vie soit bonne et l’hydratation abondante. À partir de 18-20 ans, le patient peut être informé, puis, s’il est d’accord, réaliser une échographie rénale. Ce dépistage s’adresse habituellement aux enfants et/ou à la fratrie d’un sujet atteint de polykystose rénale autosomique dominante : comme pour toutes les pathologies génétiques à transmission autosomique dominante, ces individus ont un risque de 50 % d’avoir hérité de cette pathologie. L’âge du dépistage est parfois avancé du fait d’antécédents familiaux qui inquiètent le patient, sa famille et ses médecins (insuffisance rénale précoce, ruptures d’anévrismes cérébraux dans la famille).

On préconisait autrefois des « boissons abondantes et bien réparties sur 24 heures » afin de réduire les risques de lithiase et d’infection urinaire. On observe à présent que les patients qui ont une urine suffisamment diluée (osmolarité urinaire < 250 mOsm/kg) ont aussi une maladie rénale légèrement moins progressive ; pour obtenir cette dilution urinaire, on encourage les patients à boire abondamment mais aussi à excréter moins d’osmoles, en limitant leurs apports alimentaires sodés (NaCl < 6 g/j) et protéiques (≤ 0,8 g/kg/j).
L’effet néfaste de la caféine sur la progression des kystes est documenté chez l’animal à très fortes concentrations, mais pas chez l’homme dans le cadre d’une consommation modérée. Il n’y a guère d’aliments à éviter. En revanche, la surcharge pondérale et surtout l'obésité sont des prédicteurs indépendants de la progression de l’insuffisance rénale au cours de la polykystose rénale. Il est donc conseillé de lutter contre l’excès pondéral.

Les estrogènes, qui favorisent la progression des kystes hépatiques (v. infra), doivent idéalement être évités en tant que contraceptifs, au bénéfice des progestatifs ou des dispositifs intra-utérins. La fertilité des hommes ou femmes jeunes atteints de polykystose rénale est presque toujours normale ; elle peut être réduite par une insuffisance rénale sévère, ou très rarement chez l’homme par la présence de kystes des vésicules séminales. Les femmes ont une fréquence légèrement accrue de grossesses ectopiques. Les femmes ayant une pression artérielle et une fonction rénale normales ont le plus souvent une grossesse normale ; il faut cependant être vigilant à la survenue d’une hyper­tension artérielle, voire d’une prééclampsie. La présence d’une hypertension et/ou d’une altération de la fonction rénale augmente la fréquence de plusieurs complications obstétricales : perte fœtale, prééclampsie, prématurité, hypotrophie fœtale. Les grossesses répétées (≥ 4) sont associées à un déclin accru de la fonction rénale. Ces faits plaident pour conseiller à la femme d’avoir un nombre raisonnable de grossesses, et de ne pas trop attendre, du moins dans la polykystose de type 1. Enfin, la majorité des couples connaissent la probabilité de transmettre la maladie au futur enfant (50 %) ; les demandes de diagnostic préimplantatoire sont exceptionnellement formulées et/ou acceptées, d’une part parce que la polykystose n'est pas une affection d’une exceptionnelle gravité pour l’enfant, et d’autre part parce que les procédures utiles (stimu­lation, sélection d’embryon, fécondation in vitro) sont longues, lourdes, et le plus souvent vouées à l'échec.

Les douleurs rénales chroniques dont souffrent certains patients ayant des reins très volumineux sont des douleurs fréquentes, récurrentes, diffuses, habituellement postérieures, le plus souvent modérées, et ne font pas l’objet d’une consultation en urgence. Une imagerie en coupe (tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique [IRM]) est utile : la présence d’un kyste « dominant », c’est-à-dire de grande taille, en regard d’une zone chroniquement douloureuse permet d’envisager un traitement radiologique visant à affaisser ce kyste (ponction évacuatrice suivie de l’alcoolisation de la paroi kystique) et à faire cesser les douleurs. En pratique, le plus souvent, il n’y a pas de kyste dominant. Il est utile de reconnaître les douleurs musculo-squelettiques, notamment rachidiennes ou costales, qui sont favorisées par la présence des kystes : elles sont traitées par les moyens physiques (massages glacés, patchs chauffants, kinésithérapie, apprentissage des postures à éviter, renforcement de la sangle abdominale) ou par des anti-inflammatoires non stéroïdiens en cure courte si la fonction rénale le permet. Les douleurs liées plus directement aux remaniements de kystes rénaux, et à leur traction du pédicule et de la capsule rénale nécessitent le recours à des antalgiques (paracétamol, tramadol), plus rarement à des opiacés. Dans de rares cas, les douleurs chroniques sont pharmacodépendantes ou résistantes : on peut envisager l’acupuncture, la neurostimulation transcutanée et, en cas d’échec, poser l’indication d’une dénervation du plexus cœliaque ou rénal.¹

Les complications urologiques aiguës au cours de la polykystose rénale sont l’hémorragie kystique, la rupture ou l’infection de kyste, et la colique néphrétique lithiasique. Trois grands motifs de consultation, isolés ou associés, les révèlent : une douleur abdominale aiguë, une hématurie macroscopique, la fièvre. Différencier ces causes n’est pas aisé, d’autant qu’elles peuvent être associées. Il faut étudier les caractéristiques de la douleur, les signes cliniques associés, faire une analyse urinaire (bandelette urinaire, voire un examen cytobactériologique des urines) et une imagerie (tableau 2).

Au cours ou au décours d’une hémorragie intrakystique, l’hématurie macroscopique est fréquente (aspect rouge ou aspect « Coca-Cola »). L’hématurie s’explique par la communication du kyste hémorragique avec les voies urinaires. Il faut s’assurer qu’il n’y a pas d’infection urinaire et/ou de lithiase rénale sous-jacente(s). L’hématurie liée à un saignement kystique disparaît généralement en 2 à 5 jours. Le repos et l’hydratation à domicile suffisent le plus souvent. Une hospitalisation est nécessaire en cas de formation de caillots créant une obstruction des voies urinaires et une colique néphrétique (envisager alors un sondage vésical ou urétéral, et des lavages). Il est exceptionnel qu’une hématurie persistante et massive fasse discuter de mesures hémostatiques (desmopressine, embolisation percutanée, néphrectomie).
La lithiase urinaire est fréquente au cours de la polykystose rénale (environ 25 % des patients). La présence des kystes rénaux complique le diagnostic échographique de la lithiase et peut parfois rendre compte de véritables syndromes obstructifs sans hydronéphrose. Les lithiases sont soit oxalocalciques, soit (dans plus de la moitié des cas) purement uriques. Les lithiases uriques suspectées (densité basse à la tomodensitométrie, radiotransparence) ou prouvées (cristallurie, analyse physico-chimique) sont accessibles à une dissolution par alcalinisation urinaire (bicarbonate de sodium, 3 à 6 g/j).

Infection kystique, pyélonéphrite aiguë et hémorragie intrakystique (souvent responsable d’un décalage thermique modéré) ont des présentations voisines (tableau 2), ce qui rend la distinction entre ces entités délicate. Les patients atteints de symptômes marqués sont hospitalisés, perfusés, et traités par antibiotiques intraveineux puis oraux. Les pyélonéphrites aiguës sont volontiers traitées pendant 10 à 14 jours en cas de polykystose rénale. Le diagnostic d’infection kystique, lorsqu’il est étayé dans les jours qui suivent par une imagerie en coupes, voire une tomodensitométrie à émission de positons (TEP-TDM), a trois conséquences :
– le choix d’un antibiotique à bonne pénétration intra­kystique (fluoroquinolones et/ou triméthoprime-sulfaméthoxazole), brièvement associé à un aminoside ;
– une durée de traitement plus longue (4 semaines, voire davantage) ;
– une ponction diagnostique, voire un drainage percutané si l’évolution n’est pas favorable après 48 à 72 heures de traitement.²
Trois causes extrarénales de fièvre chez un patient atteint de polykystose rénale sont relativement fréquentes : l’infection des kystes hépatiques, l’infection des voies biliaires, les poussées de diverticulite.

L’hypertension artérielle résulterait de l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone par la compression kystique intrarénale. L’hypertension est fréquente, précède presque toujours le déclin de la fonction rénale, et atteint souvent des adultes jeunes chez qui elle doit être régulièrement dépistée. Un contrôle strict de la pression artérielle (< 115/75 mmHg lorsque le débit de filtration glomérulaire [DFG] est compris entre 60 et 90 mL/min/1,73m² ; et < 130/80 mmHg lorsque le DFG estimé est entre 30 et 60 mL/min/1,73 m²) est associé à un ralentissement de la croissance kystique et à une réduction de la masse ventriculaire gauche, mais n’a pas d’impact significatif sur le déclin de la fonction rénale.³ Les bloqueurs du système rénine-angiotensine-aldostérone (inhibiteurs de l’enzyme de conversion, antagonistes du récepteur de l’angio­tensine II) sont utilisés en première intention, puis éventuellement associés à des inhibiteurs calciques et/ou à des diurétiques thiazidiques.
Les accidents cardiovasculaires représentent la première cause de perte d’années de vie au cours de la polyskystose rénale. Il faut donc dépister et traiter l’hypertension artérielle mais aussi lutter chez l’adulte jeune contre le tabagisme, les dyslipémies, la surcharge pondérale, l’obésité et la sédentarité.
Tolvaptan, premier traitement freinateur kystique
Dans la polykystose rénale, l’arginine vasopressine agit sur les récepteurs V2 des tubes collecteurs et contribue, via une production excessive d’AMP cyclique, à la formation et à la croissance des kystes rénaux. Le tolvaptan, antagoniste de l’arginine vasopressine sur les récepteurs V2, ralentit la croissance des kystes rénaux et le déclin de la filtration glomérulaire chez l’animal et chez l’homme. Il s’agit du premier traitement modificateur de la polykystose rénale, qui bénéficie depuis 2016, à la suite de l’étude TEMPO 3:4, d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne. Dans cette étude, les patients étaient jeunes (18-50 ans), avaient de gros reins en imagerie par résonance magnétique (IRM) et une fonction rénale préservée (DFG > 60 mL/min/1,73 m²). Comparé au placebo, le tolvaptan a montré en 3 ans sa capacité à ralentir de 50 % la progression du volume rénal mesuré par IRM, et à ralentir de 25 % le déclin de la fonction rénale.⁴ Une autre étude a récemment montré que le tolvaptan ralentissait aussi le déclin de la fonction rénale en cas d’insuffisance rénale.⁵ On peut regretter que cette étude ait été courte (1 an seulement) et que, plus globalement, on ne sache pas aujourd’hui si le bénéfice du tolvaptan se maintient ou non sur le long terme, dans l’espoir de retarder l’insuffisance rénale terminale. On sait en revanche que l’usage du tolvaptan induit, du fait de son action sur les récepteurs V2 et donc sur l’hormone antidiurétique, un syndrome polyuro-polydipsique constant, source d’inconfort pour les patients (soif, polyurie, nycturie). Le tolvaptan est aussi associé à un risque d’élévation des transaminases (5 % des patients, non prévisible), ce qui nécessite une vérification mensuelle du bilan hépatique durant 18 mois. Au total, le néphrologue peut envisager l’initiation d’un traitement par tolvaptan au cours de la polykystose rénale si le patient est éligible selon les critères de la Haute Autorité de santé, et s’il est motivé après avoir été loyalement informé des bénéfices et des inconvénients du traitement (tableau 3).⁶

Les analogues de la somatostatine (octréotide, lanréotide) agissent sur des récepteurs exprimés par les épithéliums rénaux et hépatiques, au sein desquels ils limitent la production d’AMP cyclique. Ces produits (disponibles de longue date pour traiter les acromégalies et les tumeurs neuro-endocrines non opérables) sont globalement bien tolérés au long cours. Ils peuvent réduire le volume kystique hépatique et améliorer les symptômes liés à l’hépatomégalie.^{7, 8} Leur bénéfice sur le volume kystique rénal semble moins marqué. Trois études sont en cours, étudiant les effets de ces médicaments sur la fonction rénale des patients atteints de polykystose rénale autosomique dominante.

En cas d’insuffisance rénale parvenue au stade terminal, le plus souvent entre 50 et 60 ans, la greffe rénale est le traitement de choix. Dans 30 % des cas, il n’y a pas suffisamment de place dans le bassin pour mettre en place le greffon rénal : il faut alors discuter la néphrectomie ou l’embolisation d’un des deux reins kystiques. Certains patients bénéficient d’un don de rein (provenant d’un proche, apparenté ou non), permettant de planifier une greffe « préemptive » (pas de période de dialyse préalable). La maladie kystique ne récidive pas sur le greffon. D’autres débutent la dialyse, puis sont greffés après une attente variable, à partir d’un donneur cadavérique. Les deux techniques de dialyse (hémodialyse, dialyse péritonéale) sont a priori utilisables dans la polykystose ; la dialyse péritonéale donne de bons résultats, sans excès de péritonites, et n’est que très rarement contre- indiquée, si bien que le choix entre les deux techniques devrait revenir dans l’idéal à un patient correctement informé.

Les kystes hépatiques apparaissent plus tardivement que les kystes rénaux, ils sont habituellement de faible volume et totalement asymptomatiques. Des complications aiguës (hémorragie, infection) sont possibles. On estime toutefois que 10 % des femmes et moins de 1 % des hommes auront une polykystose hépatique massive diffuse ou focale au cours de leur vie. Le rôle des estrogènes – pilule, grossesses – pour expliquer la croissance de ces kystes et leur nette prédominance féminine a été évoqué. Les conséquences de l’hépatomégalie sont très variables : formes asymptomatiques, gêne esthétique isolée, symptomatologie abdominale (inconfort augmenté par les mouvements, sensation de plénitude gastrique, reflux, douleurs), symptomatologie respiratoire. La cholestase anictérique (élévation des gamma-glutamyl transférases) par compression des voies biliaires intrahépatiques est fréquente. Les compressions vasculaires (veine porte avec hypertension portale et ascite, veines sus-hépatiques avec syndrome de Budd-Chiari,veine cave avec œdèmes des membres inférieurs) sont très rares. Enfin, il n’y a en pratique jamais d’insuffisance hépatocellulaire. Le traitement doit être décidé au cas par cas, en collaboration avec une équipe médico-chirurgicale et radiologique expérimentée : ponction-alcoolisation ou fenestration péritonéale en cas de kyste « dominant », résection hépatique partielle ou artério­embolisation dans certaines hépatomégalies focales et, dans les formes diffuses, abstention, analogues de la somatostatine, ou greffe (foie isolément ou greffe combinée rein-foie, selon la fonction rénale).⁹

La principale complication cardiaque est l’hypertrophie ventriculaire gauche, qui est précoce, évolutive, aggravée par le mauvais contrôle tensionnel, mais toutefois réversible sous bloqueurs du système rénine- angiotensine-aldostérone. Environ 50 % des patients ont un épanchement péricardique, le plus souvent minime, rarement abondant mais toujours bien toléré.¹⁰ Le prolapsus valvulaire mitral est une ano­malie valvulaire fréquente au cours de la poly­kystose rénale (25 % des cas), qui peut être déceléedès l'enfance, sans rapport avec le niveau de pression artérielle ; en revanche, l’hypertension artérielle incontrôlée favorise la survenue ultérieure d’une insuffisance mitrale. Les autres malformations cardiaques (anévrismes des artères coronaires, dilatation de l’anneau aortique) sont rares. En pratique, la fréquence, la variété et l’évolutivité potentielle des atteintes cardiaques justifient la réalisation systématique d’un électrocardiogramme et d’une échographie cardiaque chez les adultes atteints de poly­kystoserénale.

La prévalence des anévrismes intracrâniens est 4 à 5 fois plus élevée dans la polykystose rénale que dans la population générale. La principale complication est l’hémorragie méningée par rupture d’anévrisme (taux de rupture d’environ 2/1 000 années-patients), grevée d’une très lourde morbi-mortalité. Cet accident doit être évoqué chez un patient polykystique devant toute céphalée brutale non migraineuse. Le seul facteur de risque identifié d’anévrisme intracrânien non rompu chez le patient polykystique est la présence d’au moins un antécédent familial d’anévrisme. Il était classiquement proposé de ne dépister que les patients ayant un antécédent familial d’anévrisme intracrânien, ceux exerçant une activité à risque, et ceux qui le demandaient expressément. Toutefois, dans la très grande majorité des cas de rupture d’anévrisme rapportés, aucun antécédent familial n’était connu ; la gravité de la rupture, la simplicité du dépistage, et l’amélioration des traitements préventifs, notamment par voie endovasculaire, ont récemment permis de conclure après une analyse du rapport coût-efficacité au bénéfice du dépistage systématique des anévrismes non rompus, en vue d’une surveillance étroite ou d’un éventuel traitement prophylactique.¹¹ Le dépistage fait appel à l’angio-IRM cérébrale sans injection de gadolinium (séquence time of flight) de l’artère carotide primitive au corps calleux. Une angiotomodensitométrie peut être proposée si l’IRM n’est pas réalisable.¹² Après information du patient, l’imagerie de dépistage peut être proposée, puis réitérée tous les 5 à 10 ans en cas de négativité, entre les âges de 20 et 55-60 ans.

Les études qualitatives effectuées dans la polykystose rénale montrent que la qualité de vie des patients est diminuée de façon précoce, en raison des conséquences psychologiques de la pathologie (incertitude face au pronostic, devenir parental, responsabilité des parents envers leurs enfants) et de certaines conséquences physiques (notamment les douleurs). Les troubles anxieux et dépressifs qui en résultent sont fréquents mais rarement pris en charge.¹³ La proposition d’une aide psychologique est souvent bien accueillie. On peut aussi proposer aux patients de se rapprocher d’une association de patients^{*, **}, afin de sortir de l’isolement et de participer aux progrès de la recherche. V