Prise en charge spécifique des toxicités les plus fréquentes des anti-PD1

Incidence : anti-CTLA4 : 15-30 % ; anti-PD1 : 15-35 % ; anti-CTLA4+anti-PD1 : 40 %
Grade 3-4 : anti-CTLA4 : 1 % ; anti-PD1 : 1 % ; anti-CTLA4+anti-PD1 : < 5 %.
Le plus souvent, la cause de l’asthénie n’est pas identifiée, elle peut cependant être révélatrice de nombreux effets indésirables liés à l’immunité, en particulier endocriniens, mais également pulmonaires, neurologiques, hématologiques ou cardiaques.
Diagnostic : fatigue inhabituelle, avec retentissement sur les activités de la vie quotidienne.
Rechercher des signes associés pouvant orienter vers un diagnostic spécifique : dyspnée, faiblesse ou douleur musculaire, douleurs articulaires, fatigabilité à l’effort, douleur thoracique, ralentissement psychomoteur, confusion.
Signes de gravité : fatigue ne cédant pas avec le repos, interférant avec les activités instrumentales (grade 2) ou élémentaires (grade 3) de la vie quotidienne.
Diagnostics à rechercher :
◗ Causes habituelles en cancérologie : progression tumorale, douleur, iatrogénie médicamenteuse (opiacés, ­anxiolytiques…)
◗ Sepsis
◗ Toxicités dysimmunitaires :
● endocrinologiques : hypothyroïdie, insuffisance surrénalienne, diabète, hypophysite
● neurologiques : encéphalite, Guillain-Barré, myasthénie
● hématologique : anémie hémolytique
● respiratoire : pneumonie inflammatoire
● cardiaque : myocardite
Bilan diagnostique : en l’absence de cause évidente et d’asthénie prolongée ou grade ≥ 2
◗ ECG, bandelette urinaire
◗ Hémogramme, CRP, ionogramme, urée, créatininémie, bilan hépatique, calcémie, albuminémie, glycémie à jeun, CPK, électrophorèse des protides
◗ Bilan endocrinien : cortisolémie à 8 h, TSH, T4

Incidence : anti-CTLA4 : 24 % ; anti-PD1 : 15 % ; anti-CTLA4+anti-PD1 : 40 %
Grade 3-4 : anti-CTLA4 ou anti-PD1 : < 3 % ; anti-CTLA4+anti-PD1 : < 5 %
Survenue la plupart du temps dans les premières semaines.
Diagnostic : classiquement, rash maculopapuleux affectant le tronc et/ou les membres, +/- prurigineux.
Signes de gravité : atteinte muqueuse, sensation de ­brûlure ou de tension cutanée, fièvre > 39 °C, anomalies biologiques, décollement de l’épiderme, éruption bulleuse, rapidité de la diffusion.
Diagnostics différentiels : toxidermie liée à un autre toxique, infection virale aiguë, dermatite de contact, ­vascularite
Bilan : en cas de sévérité, tableau inhabituel, absence de réponse au traitement de première intention
◗ hémogramme, ionogramme et bilan hépatique ; hémo­cultures si fièvre
◗ biopsie cutanée
Prise en charge thérapeutique
◗ Rash peu sévère (grade 1-2)
● émollient
● traitement local par dermocorticoïdes
● antihistaminiques en cas de prurit
● poursuite possible de l’immunothérapie
◗ Rash avec signes de gravité (grade 3-4) ou absence de réponse au traitement
● poursuite du traitement local
● prise en charge spécialisée systématique
● corticothérapie systémique orale voire IV 1-2 mg/kg

Incidence : anti-CTLA4 : 30 % ; anti-PD1 : 15 % ; anti-CTLA4+anti-PD1 : 40 %
Grade 3-4 : anti-CTLA4 : 6 % ; anti-PD1 : 2-3 % ; anti-CTLA4+anti-PD1 : 9 %
Diagnostic : augmentation de la fréquence, de l’abondance ou modification de la consistance des selles par rapport au transit habituel.
Signes de colite associés : douleurs abdominales, émissions glairo-sanglantes.
Signes de gravité : déshydratation, défense, contracture, sepsis, iléus.
Diagnostics différentiels : infection bactérienne entéropathogène, infection à Clostridium difficile, entéropathie d’origine cancéreuse, diarrhée postantibiotique, hyperthyroïdie
Bilan :
◗ hémogramme, CRP, ionogramme, urée, créatininémie, bilan hépatique
◗ TSH, T4
◗ Coproculture avec recherche de Clostridium difficile
◗ Selon la gravité : imagerie digestive (TDM), sigmoïdo-/colonoscopie, à discuter avec l’avis du spécialiste
Prise en charge thérapeutique
◗ Diarrhées grade 1 : < 3 selles liquides par jour en plus du transit habituel, absence de signes de gravité
● Traitement symptomatique par ralentisseur de transit, réhydratation orale
● Surveillance rapprochée
● Poursuite possible de l’immunothérapie
● Si persistance > 14 j ou aggravation : suspendre l’immunothérapie, corticothérapie orale 0,5-1 mg/kg/j à débuter sans attendre la réalisation d’une exploration endoscopique spécialisée
◗ Diarrhées grade 2 : 4 à 6 selles par jour en plus du transit habituel ou présence de signes de colite
● Suspendre l’immunothérapie
● Traitement symptomatique par ralentisseur de transit, réhydratation orale
● Surveillance rapprochée 2 fois par semaine
● Si persistance > 3 j ou aggravation : corticothérapie orale 0,5-1 mg/kg/j à débuter sans attendre la réalisation d’une exploration endoscopique spécialisée
◗ Diarrhées grade 3-4 : > 6 selles par jour en plus du transit habituel ou présence de signes de gravité
● Hospitalisation avec isolement contact jusqu’à élimination d’une infection
● Corticothérapie IV 1-2 mg/kg/j
● Mise au repos digestif
● Arrêt de l’immunothérapie
● Imagerie digestive (TDM)
● Avis spécialisé systématique avec réalisation d’une endoscopie digestive
● Avis chirurgical en cas de signe de colite
● En l’absence d’amélioration à 72 heures de la corticothérapie ou aggravation, envisager la mise sous anti-TNF (infliximab)

Incidence : anti-CTLA4 : 1-5 % ; anti-PD1 : 5-10 % ; anti-CTLA4+anti-PD1 : 20 %
Sévérité exceptionnellement > grade 2.
Diagnostic : le plus souvent asymptomatique, réalisé sur le bilan de routine devant une élévation de la TSH avec une T4 normale ou diminuée.
Symptômes éventuellement associés : asthénie, prise de poids, constipation, frilosité, anorexie, bradycardie, ralentissement psychomoteur, myalgies, troubles de l’humeur.
Signes de gravité : retentissement sur la vie quotidienne, retentissement cardiovasculaire, myxoedème.
Bilan :
◗ Répéter TSH et T3, T4
◗ ECG en cas de facteurs de risque cardiovasculaires
◗ Échographie thyroïdienne
◗ Recherche d’auto-anticorps : anti-thyroperoxydase, anti-­thyroglobuline
Un avis spécialisé est nécessaire en cas d’auto-anticorps positifs ou d’anomalie à l’échographie (nodules).
Prise en charge thérapeutique
◗ En l’absence de symptôme : recontrôler la TSH à chaque cycle
◗ En cas de symptômes ou TSH > 10
● suspendre l’immunothérapie si symptômes, le temps de la normalisation
● initier un traitement substitutif par L-thyroxine

Incidence : anti-CTLA4 ou anti-PD1 : 5-10 % ; anti-CTLA4+anti-PD1 : 25-30 %
Grade 3-4 : anti-CTLA4 ou anti-PD1 : 1-2 % ; anti-CTLA4 + anti-PD1 : 15 %.
Diagnostic : le plus souvent asymptomatique, réalisé sur le bilan de routine devant une élévation des transaminases ou une cholestase biologique.
Signes de gravité : encéphalopathie, fièvre, coagulopathie, bilirubine > 10 N.
Diagnostics différentiels : progression tumorale, autre toxique (alcool, autre médicament…), infection virale, ­obstruction biliaire.
Bilan : à adapter selon la gravité
◗ Imagerie hépatique
◗ TP, TCA, fibrinogène, facteur V, albumine
◗ Sérologies virales des hépatites A, B et C ; PCR hépatite E
◗ Recherche d’auto-anticorps : antinucléaires, anti-ADN, anti-mitochondrie, anti-LKM, anti-LC1
◗ Bilan martial
Prise en charge thérapeutique
◗ Grade 1 : transaminases ≤ 3 N
● arrêt des potentiels hépatotoxiques
● surveillance biologique hebdomadaire, poursuite ­possible de l’immunothérapie
◗ Grade 2 : transaminases > 3N - ≤ 5N
● bilan complet
● interruption de l’immunothérapie
● surveillance du bilan biologique 2 fois par semaine
● si aggravation du bilan hépatique, corticothérapie orale 1 mg/kg/j après avis spécialisé et discussion d’une biopsie hépatique
◗ Grade 3-4 : transaminases > 5N ou signes de gravité
● avis spécialisé et discussion d’une biopsie hépatique
● corticothérapie IV 1-2 mg/kg/j
● arrêt de l’immunothérapie
● surveillance du bilan biologique quotidien
● en cas de corticorésistance, envisager un autre immuno­suppresseur (mycophénolate)

Incidence : anti-CTLA4 : 1-4 % ; anti-PD1 : 3-5 % ; anti-CTLA4+anti-PD1 : 10 %.
Grade 3-4 : anti-CTLA4 : < 2 % ; anti-PD1 : < 3 % ; anti-CTLA4+anti-PD1 : < 3 %.
Diagnostic : dyspnée, toux, découverte fortuite à l’imagerie.
Signes de gravité : dyspnée de repos, fièvre, douleur ­thoracique, oxygénodépendance, détresse respiratoire.
Diagnostics différentiels : embolie pulmonaire, progression tumorale, infection pulmonaire, décompensation BPCO, insuffisance cardiaque ; autre toxicité dysimmunitaire : épanchement pleural, péricardite et myocardite, myasthénie, Guillain-Barré.
Bilan :
◗ Hémogramme, CRP
◗ Hémoculture, antigénurie pneumocoque et légionelle, +/- ECBC
◗ Scanner thoracique coupes fines avec injection
◗ Avis spécialisé systématique pour discuter :
● EFR avec mesure de la DLCO
● fibroscopie bronchique avec LBA
Prise en charge thérapeutique
◗ Grade 1 : asymptomatique
● surveillance rapprochée avec avis spécialisé
● poursuite possible de l’immunothérapie
◗ Grade 2 : symptomatique mais non oxygénodépendant
● suspension de l’immunothérapie
● avis spécialisé rapide pour réalisation fibroscopie avec LBA
● si signes en faveur d’une infection, débuter une antibiothérapie probabiliste à large spectre
● en l’absence d’argument infectieux ou d’amélioration à 48 heures : débuter une corticothérapie 1 mg/kg/j
◗ Grade ≥ 3 : oxygénodépendant ou signes de gravité
● hospitalisation, oxygénothérapie et avis réanimation
● arrêt de l’immunothérapie
● avis spécialisé en urgence pour réalisation fibroscopie avec LBA
● débuter sans tarder une corticothérapie IV 2-4 mg/kg/j associée le plus souvent à une couverture infectieuse par antibiothérapie probabiliste à large spectre
● en l’absence d’amélioration à 48 heures ou en cas ­d’aggravation, envisager la mise sous un autre immuno­suppresseur (cyclophosphamide, mycophénolate)