L’hypertension artérielle est un facteur de risque cardiovasculaire majeur.1 En dépit des multiples recommandations, du nombre de classes d’antihypertenseurs et de principes actifs autorisés et remboursés, elle est insuffisamment contrôlée dans la population mondiale2 et en France en particulier.3 Une partie des patients non contrôlés ont une hypertension artérielle résistante.
Définition : des critères précis
L’hypertension artérielle résistante est définie par la persistance d’une pression artérielle mesurée en consultation supérieure à l’objectif recommandé (140 et/ou 90 mmHg en position assise), malgré l’association de règles hygiéno-diététiques et d’une trithérapie antihypertensive comportant un diurétique à doses maximales tolérées.4-6 La trithérapie devrait comporter une combinaison d’un bloqueur du système rénine-angiotensine, d’un antagoniste des canaux calciques et d’un diurétique thiazidique ou apparenté selon les recommandations européennes4 et françaises.6 La durée minimale d’utilisation de la trithérapie n’est généralement pas précisée. La recommandation française suggère de n’évoquer une résistance au traitement qu’après quatre semaines de trithérapie optimisée.6
Chaque médicament de la trithérapie doit être prescrit à la dose optimale recommandée ou tolérée. Cette dose peut différer d’un pays à l’autre. Dans une large étude nord-américaine, seuls 50 % des patients hypertendus considérés comme résistants recevaient trois antihypertenseurs dont un diurétique, chacun à plus de 50 % de la dose maximale recommandée.7
La modalité de mesure de la pression artérielle confirmant le caractère résistant de l’hypertension reste, dans toutes les définitions de l’hypertension artérielle résistante, la mesure clinique, alors même que la fréquence de l’hypertension isolée de consultation (« blouse blanche ») est d’environ 30 %.8 Les recommandations de prise en charge de l’hypertension artérielle résistante préconisent de réaliser systématiquement une mesure ambulatoire de pression artérielle (MAPA) ou une auto-mesure tensionnelle pour s’assurer de la permanence de l’hypertension résistante.4-6
Chaque médicament de la trithérapie doit être prescrit à la dose optimale recommandée ou tolérée. Cette dose peut différer d’un pays à l’autre. Dans une large étude nord-américaine, seuls 50 % des patients hypertendus considérés comme résistants recevaient trois antihypertenseurs dont un diurétique, chacun à plus de 50 % de la dose maximale recommandée.7
La modalité de mesure de la pression artérielle confirmant le caractère résistant de l’hypertension reste, dans toutes les définitions de l’hypertension artérielle résistante, la mesure clinique, alors même que la fréquence de l’hypertension isolée de consultation (« blouse blanche ») est d’environ 30 %.8 Les recommandations de prise en charge de l’hypertension artérielle résistante préconisent de réaliser systématiquement une mesure ambulatoire de pression artérielle (MAPA) ou une auto-mesure tensionnelle pour s’assurer de la permanence de l’hypertension résistante.4-6
Données épidémiologiques
La prévalence de l’hypertension artérielle résistante est variable selon qu’on la rapporte à l’ensemble de la population des hypertendus ou seulement à celle des hypertendus traités,9 et selon qu’il s’agit de séries en population générale ou de cas de services spécialisés. Elle est ainsi de 20 % des hypertendus consultants à l’Hôpital européen Georges-Pompidou, à Paris.10 Les données de la cohorte National Health and Nutrition Examination (NHANES) aux États-Unis montrent que 8,9 % des patients ont une hypertension artérielle résistante en population générale.11 Si on considère la prévalence de l’hypertension artérielle non contrôlée dans les grands essais thérapeutiques, dans l’étude ALLHAT par exemple, 8 % des patients recevaient au moins quatre antihypertenseurs à la fin du suivi.12 Parmi 68 045 patients hypertendus suivis dans un registre en Espagne, une résistance tensionnelle à une trithérapie est notée dans 12 % des cas en mesure clinique (PA ≥ 140 et/ou 90 mmHg). Il est intéressant de noter que, dans cette même étude, la MAPA élimine la résistance au traitement chez environ le tiers de ces patients.8 Enfin, la prévalence de l’hypertension artérielle résistante atteint 50 % chez les patients ayant une insuffisance rénale, en particulier protéinurique. L’incidence de survenue d’une hypertension résistante est moins bien évaluée. Dans une étude rétrospective de cohorte d’Amérique du Nord incluant 205 750 patients nouvellement diagnostiqués comme hypertendus, son incidence de survenue était de 1,9 % sur une période de suivi de 3,8 ans en moyenne.13
Un pronostic défavorable
Le pronostic cardiovasculaire des patients ayant une hypertension artérielle résistante est défavorable. Les hypertendus résistants ont environ 50 % de plus de risque d’accident cardiovasculaire que les hypertendus contrôlés.13 Ce mauvais pronostic est lié au niveau tensionnel mais également aux caractéristiques cliniques associées : l’hypertension artérielle résistante augmente en fréquence avec l’âge, l’origine afro-américaine, l’obésité, l’insuffisance rénale chronique, la coexistence d’autres facteurs de risque cardiovasculaire et de l’atteinte des organes cibles.14, 15 Un syndrome d’apnées obstructives du sommeil est fréquent dans l’hypertension artérielle résistante, en particulier chez les patients obèses, avec une prévalence de l’ordre de 60 à 80 % ;16 sa présence est un facteur de gravité surajouté quoique aucune étude de mortalité-morbidité n’ait montré que son traitement avait, par lui-même, un effet de prévention des complications cardiovasculaires. Ce mauvais pronostic cardiovasculaire justifie qu’on prête une attention toute particulière aux hypertensions résistantes en recherchant les causes de la résistance et les facteurs aggravants. Cette notion a fait adjoindre à la définition américaine de l’hypertension artérielle résistante les patients qui, bien que contrôlés, nécessitent quatre antihypertenseurs ou plus.5
Mécanismes impliqués dans l’hypertension artérielle résistante
Inobservance thérapeutique et inertie médicale
Certaines recommandations réservent la définition de l’hypertension artérielle résistante aux seuls patients observants. En effet, l’inobservance thérapeutique est fréquente chez les patients ayant une hypertension résistante.
La mauvaise observance du traitement médicamenteux est un élément déterminant de résistance apparente dans une pathologie asymptomatique comme l’hypertension.17, 18 Dans deux études utilisant un dosage systématique des médicaments antihypertenseurs, la moitié des hypertendus apparemment résistants ne prenaient pas au moins l’un des antihypertenseurs prescrits.17, 18 Il est à noter qu’en dehors du dosage des médicaments dans les urines ou le plasma par les nouvelles techniques de spectrométrie de masse, qui n’est pas réalisé en pratique courante, l’observance est difficile à quantifier. Aucun questionnaire d’observance n’a été validé par comparaison aux dosages des médicaments.
L’inobservance du traitement est associée à un mauvais pronostic.19, 20 Elle est favorisée par la complexité du traitement prescrit (nombre de classes de médicaments, nombre de prises quotidiennes), une ordonnance illisible, les effets indésirables des médicaments, une éducation inadéquate du patient, la mauvaise compréhension de la balance bénéfice-risque du traitement, un faible niveau socio-économique et d’éducation, la méconnaissance des cibles de pression artérielle à atteindre, une durée de consultation médicale trop courte et le manque d’explications de la part du médecin, l’absence de consultations régulières et la présence de troubles cognitifs, en particulier chez les patients âgés. L’automesure tensionnelle améliore l’observance thérapeutique.21 De même, l’utilisation d’un pilulier électronique apporte un bénéfice en termes de contrôle tensionnel mais ne peut être utilisé en réalité que dans les essais thérapeutiques.22 Les moyens pour améliorer l’observance sont listés dans letableau 1 .23, 24
Un autre facteur important contribuant à la résistance tensionnelle est l’inertie médicale, définie par un nombre de classes thérapeutiques prescrites inférieur à trois, et des doses quotidiennes trop faibles, en particulier pour les diurétiques.
La mauvaise observance du traitement médicamenteux est un élément déterminant de résistance apparente dans une pathologie asymptomatique comme l’hypertension.17, 18 Dans deux études utilisant un dosage systématique des médicaments antihypertenseurs, la moitié des hypertendus apparemment résistants ne prenaient pas au moins l’un des antihypertenseurs prescrits.17, 18 Il est à noter qu’en dehors du dosage des médicaments dans les urines ou le plasma par les nouvelles techniques de spectrométrie de masse, qui n’est pas réalisé en pratique courante, l’observance est difficile à quantifier. Aucun questionnaire d’observance n’a été validé par comparaison aux dosages des médicaments.
L’inobservance du traitement est associée à un mauvais pronostic.19, 20 Elle est favorisée par la complexité du traitement prescrit (nombre de classes de médicaments, nombre de prises quotidiennes), une ordonnance illisible, les effets indésirables des médicaments, une éducation inadéquate du patient, la mauvaise compréhension de la balance bénéfice-risque du traitement, un faible niveau socio-économique et d’éducation, la méconnaissance des cibles de pression artérielle à atteindre, une durée de consultation médicale trop courte et le manque d’explications de la part du médecin, l’absence de consultations régulières et la présence de troubles cognitifs, en particulier chez les patients âgés. L’automesure tensionnelle améliore l’observance thérapeutique.21 De même, l’utilisation d’un pilulier électronique apporte un bénéfice en termes de contrôle tensionnel mais ne peut être utilisé en réalité que dans les essais thérapeutiques.22 Les moyens pour améliorer l’observance sont listés dans le
Un autre facteur important contribuant à la résistance tensionnelle est l’inertie médicale, définie par un nombre de classes thérapeutiques prescrites inférieur à trois, et des doses quotidiennes trop faibles, en particulier pour les diurétiques.
Hypervolémie
Une hypervolémie relative est un déterminant de l’hypertension artérielle résistante. Elle s’accompagne rarement de signes cliniques (œdèmes des membres inférieurs, crépitants pulmonaires, turgescence jugulaire ou reflux hépato-jugulaire). L’hypervolémie peut être secondaire à une insuffisance rénale chronique associée, un traitement diurétique inadapté, ou des apports sodés excessifs. Une réduction des apports sodés25 et un renforcement du traitement diurétique26 sont associés à un meilleur contrôle de la pression artérielle. La consommation de sel, difficile à évaluer par l’interrogatoire, peut faire l’objet d’une mesure de la natriurèse des 24 heures ou d’un échantillon rapporté à la créatininurie. L’effet des apports excessifs en sel est plus marqué chez les patients âgés, d’origine africaine, ou ayant une insuffisance rénale.
Iatrogénie et interactions médicamenteuses
De nombreuses substances pharmacologiques (médicaments ou drogues récréatives) peuvent augmenter la pression artérielle, par un effet vasopresseur direct ou sur la balance sodée, et contribuer à une résistance tensionnelle apparente au traitement. D’autres peuvent interagir avec la pharmacocinétique ou les effets pharmacodynamiques des antihypertenseurs, réduisant ainsi leurs effets tensionnels. La liste des principales interactions médicamenteuses et des médicaments et substances élevant la pression artérielle est fournie* par la Société française d’hypertension artérielle.
Si l’interrogatoire ou la connaissance du dossier du patient identifient facilement la prise d’immunosuppresseurs ou d’antiangiogéniques, la prise d’anti-inflammatoires non stéroïdiens, de dérivés de la réglisse, d’estrogènes de synthèse, d’alcool ou de drogues récréatives peut être plus difficile à dépister et quantifier.
Si l’interrogatoire ou la connaissance du dossier du patient identifient facilement la prise d’immunosuppresseurs ou d’antiangiogéniques, la prise d’anti-inflammatoires non stéroïdiens, de dérivés de la réglisse, d’estrogènes de synthèse, d’alcool ou de drogues récréatives peut être plus difficile à dépister et quantifier.
Hypertension artérielle secondaire
Les hypertensions artérielles secondaires sont particulièrement représentées chez les patients ayant une résistance au traitement antihypertenseur. L’enquête causale doit donc être complètement reprise lorsque la recherche des facteurs favorisant la résistance est négative. La fréquence des hypertensions artérielles secondaires peut atteindre 20 à 50 % en cas d’hypertension résistante contre environ 5 % dans la population générale hypertendue.4, 5, 10, 27, 28 Il est donc recommandé d’adresser les patients ayant une hypertension résistante certaine dans des unités spécialisées pour la recherche de l’ensemble des causes d’hypertension artérielle, y compris les hypertensions génétiques.
Les causes les plus fréquentes sont l’hyperaldostéronisme primaire (prévalence de 20 % au cours de l’hypertension résistante),27 une maladie rénale chronique, ou la présence d’une sténose de l’artère rénale. Les causes moins fréquentes sont le phéochromocytome, le syndrome de Cushing et la coarctation de l’aorte5, 28, 29 et les mutations des gènes influençant l’équilibre sodé de l’organisme. La reprise de l’enquête étiologique à la recherche d’une cause requiert une évaluation clinique, biochimique, hormonale et une imagerie non invasive (le plus souvent par angiotomodensitométrie [angioTDM]). Le bilan hormonal nécessite l’arrêt des antihypertenseurs interférant avec le système rénine-angiotensine pour une quinzaine de jours pour les diurétiques, les bêtabloquants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, pour 4 semaines pour les inhibiteurs directs de la rénine, et pour 6 semaines pour les antagonistes de l’aldostérone.29 La plus gênante des prescriptions est celle des bêtabloquants qui diminuent directement la sécrétion de rénine et qu’on ne peut interrompre que progressivement chez les patients à risque de maladie coronarienne. Avec tous les autres médicaments antihypertenseurs, l’existence d’une rénine basse signifie une anomalie surrénalienne de synthèse des minéralocorticoïdes, un régime hypersalé, et une dose insuffisante des diurétiques choisis.
Les causes les plus fréquentes sont l’hyperaldostéronisme primaire (prévalence de 20 % au cours de l’hypertension résistante),27 une maladie rénale chronique, ou la présence d’une sténose de l’artère rénale. Les causes moins fréquentes sont le phéochromocytome, le syndrome de Cushing et la coarctation de l’aorte5, 28, 29 et les mutations des gènes influençant l’équilibre sodé de l’organisme. La reprise de l’enquête étiologique à la recherche d’une cause requiert une évaluation clinique, biochimique, hormonale et une imagerie non invasive (le plus souvent par angiotomodensitométrie [angioTDM]). Le bilan hormonal nécessite l’arrêt des antihypertenseurs interférant avec le système rénine-angiotensine pour une quinzaine de jours pour les diurétiques, les bêtabloquants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, pour 4 semaines pour les inhibiteurs directs de la rénine, et pour 6 semaines pour les antagonistes de l’aldostérone.29 La plus gênante des prescriptions est celle des bêtabloquants qui diminuent directement la sécrétion de rénine et qu’on ne peut interrompre que progressivement chez les patients à risque de maladie coronarienne. Avec tous les autres médicaments antihypertenseurs, l’existence d’une rénine basse signifie une anomalie surrénalienne de synthèse des minéralocorticoïdes, un régime hypersalé, et une dose insuffisante des diurétiques choisis.
Évaluation d’un patient ayant une hypertension artérielle résistante
La première étape (tableau 2 ) consiste à confirmer la réalité de la résistance au traitement par une mesure de la pression artérielle indépendante du médecin, avec un brassard de taille adapté, en réalisant une automesure ou une MAPA. Le seuil pour définir la résistance correspond à une pression artérielle inférieure ou égale à 135 et/ou 85 mmHg en MAPA diurne ou en automesure.
On vérifie aussi que les traitements prescrits ont un effet pharmacologiquement synergique et sont administrés à la dose maximale tolérée. Enfin, on s’assure qu’aucun autre médicament n’est susceptible d’interférer avec les antihypertenseurs prescrits. Les intolérances antérieures à un antihypertenseur doivent être soigneusement analysées dans leur réalité et leur interprétation par la personne concernée, avant de se priver de manière définitive d’une classe thérapeutique.
La contribution de facteurs liés au style de vie tels que l’obésité, l’excès d’apports sodés, la prise excessive d’alcool et l’observance thérapeutique doivent aussi être évalués. Les caractéristiques psychologiques des personnes hypertendues résistantes et leurs conditions de travail et de vie familiale demandent à être prises en compte dans un dialogue qui ne peut être que très long.
La reprise de la recherche d’une cause associant une évaluation clinique, biochimique, hormonologique (rénine et aldostérone plasmatiques, métanéphrines plasmatiques) et une imagerie non invasive ultrasonique et le plus souvent par angioTDM est indispensable.
Enfin, l’évaluation comprend également le retentissement sur les organes cibles tels que le rein (albuminurie, créatininémie), le cœur (hypertrophie ventriculaire gauche) et l’œil (rétinopathie hypertensive).
On vérifie aussi que les traitements prescrits ont un effet pharmacologiquement synergique et sont administrés à la dose maximale tolérée. Enfin, on s’assure qu’aucun autre médicament n’est susceptible d’interférer avec les antihypertenseurs prescrits. Les intolérances antérieures à un antihypertenseur doivent être soigneusement analysées dans leur réalité et leur interprétation par la personne concernée, avant de se priver de manière définitive d’une classe thérapeutique.
La contribution de facteurs liés au style de vie tels que l’obésité, l’excès d’apports sodés, la prise excessive d’alcool et l’observance thérapeutique doivent aussi être évalués. Les caractéristiques psychologiques des personnes hypertendues résistantes et leurs conditions de travail et de vie familiale demandent à être prises en compte dans un dialogue qui ne peut être que très long.
La reprise de la recherche d’une cause associant une évaluation clinique, biochimique, hormonologique (rénine et aldostérone plasmatiques, métanéphrines plasmatiques) et une imagerie non invasive ultrasonique et le plus souvent par angioTDM est indispensable.
Enfin, l’évaluation comprend également le retentissement sur les organes cibles tels que le rein (albuminurie, créatininémie), le cœur (hypertrophie ventriculaire gauche) et l’œil (rétinopathie hypertensive).
Prise en charge longue et difficile
L’hypertension artérielle résistante est caractérisée par l’absence de contrôle de la pression artérielle clinique malgré un traitement incluant la prise quotidienne d’antihypertenseurs de trois classes différentes dont l’un est un diurétique à dose correcte pour l’âge, le poids, la fonction rénale et les ingestions quotidiennes de sel.4, 5 Elle doit être confirmée par MAPA ou par automesure tensionnelle. Le diagnostic de résistance au traitement sous-entend la bonne observance du traitement, vérifiée par le dosage urinaire ou sanguin des antihypertenseurs, l’absence de prise de médicaments ou toxiques augmentant la pression artérielle ou inhibant l’action des antihypertenseurs, et l’absence d’hypertension artérielle secondaire. La prise en charge de l’hypertension artérielle résistante est une démarche longue et difficile ; elle gagne à être systématisée pour ne pas méconnaître l’une des nombreuses causes favorisant la résistance au traitement. Pour ce faire, nous avons mis au point un questionnaire (HY-Quest) disponible en ligne** qui permet au patient de préparer sa consultation et aide le professionnel de santé à ne pas omettre des questions à aborder.30
La prise en charge thérapeutique peut nécessiter le recours à plusieurs professionnels (psychologue, diététicien). Elle associe l’intensification des règles hygiénodiététiques et l’optimisation du traitement par l’association d’un diurétique souvent à plus forte dose que celle initialement utilisée, d’un bloqueur du système rénine-angiotensine et d’un antagoniste des canaux calciques ; puis par l’ajout de spironolactone à faible dose (25-50 mg/j) ou d’autres diurétiques renforçant la déplétion sodée ; enfin par l’adjonction de bêtabloquants ou d’antihypertenseurs centraux. Le suivi s’appuie sur l’automesure. De nouvelles thérapeutiques interventionnelles sont en cours de développement pour l’hypertension résistante, en particulier la dénervation rénale.
La prise en charge thérapeutique peut nécessiter le recours à plusieurs professionnels (psychologue, diététicien). Elle associe l’intensification des règles hygiénodiététiques et l’optimisation du traitement par l’association d’un diurétique souvent à plus forte dose que celle initialement utilisée, d’un bloqueur du système rénine-angiotensine et d’un antagoniste des canaux calciques ; puis par l’ajout de spironolactone à faible dose (25-50 mg/j) ou d’autres diurétiques renforçant la déplétion sodée ; enfin par l’adjonction de bêtabloquants ou d’antihypertenseurs centraux. Le suivi s’appuie sur l’automesure. De nouvelles thérapeutiques interventionnelles sont en cours de développement pour l’hypertension résistante, en particulier la dénervation rénale.
Références
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Dans cet article
Résumé
L’hypertension artérielle est l’un des principaux facteurs de risque cardiovasculaire. En dépit des nombreuses recommandations des sociétés savantes et du nombre important de classes d’antihypertenseurs disponibles, l’hypertension artérielle demeure insuffisamment contrôlée, et parmi les patients non contrôlés certains ont une hypertension résistante. L’hypertension artérielle résistante est caractérisée par la non-atteinte de la cible tensionnelle (mesure clinique < 140/90 mmHg) malgré une trithérapie à doses optimales comportant idéalement un bloqueur du système rénine-angiotensine, un antagoniste des canaux calciques et un diurétique thiazidique ou apparenté. On doit s’assurer de la réalité du niveau tensionnel (par mesure ambulatoire de la pression artérielle ou par automesure à domicile), de la bonne observance du traitement, de l’absence de prise de médicaments ou toxiques vasoactifs, de l’absence de cause méconnue. On doit aussi identifier les facteurs favorisant comme l’obésité, l’inactivité physique et la consommation excessive d’alcool et de sel. La conduite à tenir associe un renforcement des règles hygiéno-diététiques strictes, l’arrêt des substances hypertensives ou interférant avec l’efficacité des traitements antihypertenseurs, et l’ajout de différentes classes d’antihypertenseurs en sus de la trithérapie de base, en particulier la spironolactone à faible dose en quatrième ligne. Le suivi s’appuiera sur l’automesure à domicile.