Fin décembre 2022, 62 600 patients étaient porteurs d’une greffe, selon les données de l’Agence de la biomédecine (https://rams.agence-biomedecine.fr/). Les bénéfices de la transplantation en matière de survie et de qualité de vie ne sont plus à démontrer mais ils dépendent de la nécessité d’une immunosuppression au long cours. Une des complications les plus redoutées associée à cette immunosuppression est la survenue de cancers, plus fréquente, de pronostic plus sombre que dans la population générale et première cause de décès à long terme chez les receveurs d’une transplantation d’organe solide (TOS).
Sur-risque par rapport à la population générale, avec une augmentation du ratio d’incidence standardisée
L’incidence cumulée des cancers après TOS (hors cancers cutanés non mélaniques, non-melanoma skin cancer [NMSC]) est globalement de 5 % à cinq ans, 10 % à dix ans et d’un peu plus de 20 % à vingt ans. Quelle que soit l’origine géographique des données,1-4 les résultats sont comparables, avec une augmentation du ratio d’incidence standardisée (RIS) par rapport à la population générale de l’ordre de 2,5 à 3 fois (NMSC exclus). Ce sur-risque global est d’autant plus important que le receveur est jeune, avec un SIR de 30 pour les receveurs pédiatriques (essentiellement expliqué par les désordres lymphoprolifératifs [post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD)] et le rôle du virus d’Epstein-Barr [Epstein-Barr virus (EBV)]). Avec l’âge, la différence d’incidence avec la population générale s’amenuise mais reste toujours supérieure (1,5 fois pour les receveurs de plus de 60 ans). L’augmentation du SIR pour les NMSC (quatre carcinomes épidermoïdes [CE] pour un carcinome basocellulaire) est beaucoup plus importante mais aussi plus variable (de 16 à plus de 100 fois) en fonction du lieu de l’étude, du type d’organe transplanté et du délai post-transplantation.
Cette augmentation du RIS global est liée à une très forte augmentation du nombre de cancers en relation avec des virus oncogènes2 comme les HPV [Human papillomavirus] (cancers dermatologiques, de la tête et du cou, du col, de la vulve et du périnée) et l’EBV ; les PTLD : lymphomes malins non hodgkiniens et hodgkiniens. Des tumeurs viro-induites plus rares ont aussi un RIS très augmenté, comme le sarcome de Kaposi (HHV8, RIS : 60) et le carcinome à cellules de Merkel (polyomavirus de Merkel, RIS : 24).
Les virus des hépatites sont à signaler bien que leur place soit en nette régression en raison des progrès des thérapeutiques antivirales.
Le rôle du virus BK est discuté dans les cancers urologiques (urothéliaux). Néanmoins, certains cancers, sans lien avec des virus connus, ont un RIS significativement élevé (mélanome, poumon : RIS de 2-3)1 alors que d’autres ne sont pas sur-représentés (sein, prostate).
L’incidence des cancers dépend du poids de l’immunosuppression, les receveurs de transplantation pulmonaire sont les plus exposés car les plus lourdement immunosupprimés.3 L’utilisation de traitements entraînant une déplétion lymphocytaire ainsi qu’un niveau d’exposition élevé à la ciclosporine5 conduisent à davantage de cancers au long cours. Pour les transplantés rénaux, il existe clairement des cancers liés aux périodes d’immunosuppression (cancers viro-induits et cancers « immunologiques » comme le mélanome), d’autres liés aux périodes de dialyse (rein, thyroïde) et certains qui n‘ont aucun lien avec une période donnée (sein, prostate).6
Le délai post-transplantation est important à considérer. Par exemple, les PTLD ont une présentation bimodale avec un pic de fréquence dans la première année (majoritairement EBV- induits) alors que le risque de carcinomes cutanés et surtout de cancer de la vulve et du périnée augmentent progressivement avec les années post-greffe.
La mortalité (globale et cancer spécifique) des receveurs de TOS ayant présenté un cancer de novo est augmentée comparée au même type de cancer dans la population générale. Ce sur-risque de mortalité spécifique du cancer est noté en particulier pour le sein, la vessie (ratio de mortalité standardisé, standardized mortality ratio [SMR] multiplié par 2) et le mélanome (SMR multiplié par 2,5).7,8
Cette augmentation du RIS global est liée à une très forte augmentation du nombre de cancers en relation avec des virus oncogènes2 comme les HPV [Human papillomavirus] (cancers dermatologiques, de la tête et du cou, du col, de la vulve et du périnée) et l’EBV ; les PTLD : lymphomes malins non hodgkiniens et hodgkiniens. Des tumeurs viro-induites plus rares ont aussi un RIS très augmenté, comme le sarcome de Kaposi (HHV8, RIS : 60) et le carcinome à cellules de Merkel (polyomavirus de Merkel, RIS : 24).
Les virus des hépatites sont à signaler bien que leur place soit en nette régression en raison des progrès des thérapeutiques antivirales.
Le rôle du virus BK est discuté dans les cancers urologiques (urothéliaux). Néanmoins, certains cancers, sans lien avec des virus connus, ont un RIS significativement élevé (mélanome, poumon : RIS de 2-3)1 alors que d’autres ne sont pas sur-représentés (sein, prostate).
L’incidence des cancers dépend du poids de l’immunosuppression, les receveurs de transplantation pulmonaire sont les plus exposés car les plus lourdement immunosupprimés.3 L’utilisation de traitements entraînant une déplétion lymphocytaire ainsi qu’un niveau d’exposition élevé à la ciclosporine5 conduisent à davantage de cancers au long cours. Pour les transplantés rénaux, il existe clairement des cancers liés aux périodes d’immunosuppression (cancers viro-induits et cancers « immunologiques » comme le mélanome), d’autres liés aux périodes de dialyse (rein, thyroïde) et certains qui n‘ont aucun lien avec une période donnée (sein, prostate).6
Le délai post-transplantation est important à considérer. Par exemple, les PTLD ont une présentation bimodale avec un pic de fréquence dans la première année (majoritairement EBV- induits) alors que le risque de carcinomes cutanés et surtout de cancer de la vulve et du périnée augmentent progressivement avec les années post-greffe.
La mortalité (globale et cancer spécifique) des receveurs de TOS ayant présenté un cancer de novo est augmentée comparée au même type de cancer dans la population générale. Ce sur-risque de mortalité spécifique du cancer est noté en particulier pour le sein, la vessie (ratio de mortalité standardisé, standardized mortality ratio [SMR] multiplié par 2) et le mélanome (SMR multiplié par 2,5).7,8
Facteurs de risque à connaître pour adapter le suivi
Les facteurs de risque sont les mêmes que ceux de la population générale.
L’existence d’antécédents familiaux (sein, côlon) doit être connue et oriente le suivi.
Les antécédents personnels de cancer avant transplantation exposent au risque de récidive mais aussi à celui de nouveau cancer.
L’exposition solaire et le phototype sont des facteurs de risque majeur de développement des NMSC et mélanomes ; l’exposition tabagique est bien connue pour être en relation avec les cancers bronchiques mais aussi ORL, des lèvres, du rein et des voies urinaires.9
Le diabète et le syndrome métabolique sont associés à un risque accru de développer un carcinome hépatocellulaire (CHC).
La maladie initiale peut être un facteur de risque plus spécifique (mucoviscidose et cancers colorectaux ou certaines néphropathies interstitielles chroniques et carcinomes urothéliaux).
L’immunosuppression, éventuellement nécessaire avant transplantation pour traiter une maladie initiale, constitue aussi un facteur de risque (multiplication par 1,6).
La durée de dialyse est associée au développement d’une possible multikystose rénale acquise sur les reins natifs prédisposant aux cancers rénaux.
La connaissance de tous ces paramètres permet d’adapter le suivi du receveur.
L’existence d’antécédents familiaux (sein, côlon) doit être connue et oriente le suivi.
Les antécédents personnels de cancer avant transplantation exposent au risque de récidive mais aussi à celui de nouveau cancer.
L’exposition solaire et le phototype sont des facteurs de risque majeur de développement des NMSC et mélanomes ; l’exposition tabagique est bien connue pour être en relation avec les cancers bronchiques mais aussi ORL, des lèvres, du rein et des voies urinaires.9
Le diabète et le syndrome métabolique sont associés à un risque accru de développer un carcinome hépatocellulaire (CHC).
La maladie initiale peut être un facteur de risque plus spécifique (mucoviscidose et cancers colorectaux ou certaines néphropathies interstitielles chroniques et carcinomes urothéliaux).
L’immunosuppression, éventuellement nécessaire avant transplantation pour traiter une maladie initiale, constitue aussi un facteur de risque (multiplication par 1,6).
La durée de dialyse est associée au développement d’une possible multikystose rénale acquise sur les reins natifs prédisposant aux cancers rénaux.
La connaissance de tous ces paramètres permet d’adapter le suivi du receveur.
Rôle des infections chroniques dans l’oncogenèse
La persistance d’infections chroniques est entretenue par l’immunosuppression, ce qui peut directement favoriser l’oncogenèse (prolifération cellulaire, expression d’oncogènes viraux, état inflammatoire).
Les infections à HPV, pouvant guérir spontanément dans la population générale, persistent sous immunosuppression et sont responsables de l’augmentation de lésions tumorales dermatologiques, gynécologiques et anales.10 Les mécanismes de l’oncogenèse virale sont multiples, certains virus s’intègrent à l’ADN avec un rôle direct démontré (HPVα, polyomavirus de Merkel, hépatite B), d’autres non intégrés mais capables de faire proliférer les cellules hôtes sont, en association avec d’autres carcinogènes, à l’initiation du processus néoplasique. Ces virus non intégrés au génome sont perdus au cours des multiplications cellulaires (HPVβ par exemple) et, paradoxalement, plus fréquemment retrouvés dans les lésions précancéreuses (hypothèse du « hit and run » : le virus joue un rôle initiateur mais il est perdu lors de la progression néoplasique).
La réactivation d’infections virales chroniques est surtout attendue dans la période initiale de greffe (traitement plus intense, traitement déplétant) ou de renforcement d’immunosuppression lors d’un épisode de rejet. Ainsi, les proliférations cellulaires induites par l’EBV (lymphocytes B : PTLD) ou l’HHV8 (cellules lympho-endothéliales : sarcome de Kaposi) ont un pic de fréquence dans la première année de greffe. Ces lésions viro-induites initialement polyclonales (adénopathies, masses extraganglionnaires, nodules cutanés) peuvent régresser complètement après diminution de l’immunosuppression (50 % des cas environ). En cas de persistance de la prolifération, des anomalies cytogénétiques s’accumulent (p53, pRB, K-RAS, bcl-6, bcl-x), responsables d’une transformation maligne en général insensible à la baisse de l’immunosuppression.
La primo-infection virale survenant après transplantation tient une place particulière, car la réponse immunitaire dépend de l’activation de cellules T naïves plus sensibles à l’immunosuppression que les cellules T mémoire. Cela explique la très nette augmentation du risque et de la sévérité des PTLD chez les receveurs EBV-négatifs recevant un greffon d’un donneur séropositif pour l’EBV (situation fréquente en pédiatrie) et la contre-indication d’utilisation du bélatacept chez les receveurs séronégatifs pour l’EBV.
Les infections à HPV, pouvant guérir spontanément dans la population générale, persistent sous immunosuppression et sont responsables de l’augmentation de lésions tumorales dermatologiques, gynécologiques et anales.10 Les mécanismes de l’oncogenèse virale sont multiples, certains virus s’intègrent à l’ADN avec un rôle direct démontré (HPVα, polyomavirus de Merkel, hépatite B), d’autres non intégrés mais capables de faire proliférer les cellules hôtes sont, en association avec d’autres carcinogènes, à l’initiation du processus néoplasique. Ces virus non intégrés au génome sont perdus au cours des multiplications cellulaires (HPVβ par exemple) et, paradoxalement, plus fréquemment retrouvés dans les lésions précancéreuses (hypothèse du « hit and run » : le virus joue un rôle initiateur mais il est perdu lors de la progression néoplasique).
La réactivation d’infections virales chroniques est surtout attendue dans la période initiale de greffe (traitement plus intense, traitement déplétant) ou de renforcement d’immunosuppression lors d’un épisode de rejet. Ainsi, les proliférations cellulaires induites par l’EBV (lymphocytes B : PTLD) ou l’HHV8 (cellules lympho-endothéliales : sarcome de Kaposi) ont un pic de fréquence dans la première année de greffe. Ces lésions viro-induites initialement polyclonales (adénopathies, masses extraganglionnaires, nodules cutanés) peuvent régresser complètement après diminution de l’immunosuppression (50 % des cas environ). En cas de persistance de la prolifération, des anomalies cytogénétiques s’accumulent (p53, pRB, K-RAS, bcl-6, bcl-x), responsables d’une transformation maligne en général insensible à la baisse de l’immunosuppression.
La primo-infection virale survenant après transplantation tient une place particulière, car la réponse immunitaire dépend de l’activation de cellules T naïves plus sensibles à l’immunosuppression que les cellules T mémoire. Cela explique la très nette augmentation du risque et de la sévérité des PTLD chez les receveurs EBV-négatifs recevant un greffon d’un donneur séropositif pour l’EBV (situation fréquente en pédiatrie) et la contre-indication d’utilisation du bélatacept chez les receveurs séronégatifs pour l’EBV.
Action directe des médicaments immunosuppressifs sur la cancérogenèse
En dehors de leur effet immunosuppresseur favorisant les infections chroniques et diminuant des capacités d’immunosurveillance, ces molécules ont des effets directs sur la cancérogenèse.
Le rôle des inhibiteurs de calcineurine (CNI) sur des cellules tumorales a été mis en évidence in vitro (plus de mobilité et modifications phénotypiques des cellules tumorales) et in vivo (dissémination tumorale plus importante).11 Les CNI entraînent une sur-régulation de l’expression du VEGF (vascular endothelial growth factor) facilitant la néovascularisation et la croissance tumorale, et perturbent les capacités de réparation de l’ADN, expliquant la forte augmentation de fréquence des carcinomes épidermoïdes en association avec l’azathioprine.
L’azathioprine est un analogue des bases puriques avec une capacité mutagène démontrée une fois intégrée dans le génome (sous forme de 6-thioguanine) et en particulier après exposition aux UVA.12 De la même famille, le mycophénolate mofétil n’a néanmoins aucun de ces effets lors des études cliniques.13
Le rôle des corticoïdes semble limité, même s’il a été rapporté une augmentation des NMSC chez des patients non transplantés traités par corticothérapie au long cours.
À l’opposé, les inhibiteurs de mTOR ont de nombreux effets antitumoraux.14 Ils sont antiprolifératifs et pro-apoptotiques à fortes concentrations (autorisation de mise sur le marché [AMM] en oncologie). Aux concentrations ciblées en transplantation d’organes, ils sont surtout inhibiteurs de la synthèse et de la réponse au VEGF (intérêt pour la maladie de Kaposi à son stade initial).15 Chez le patient transplanté, l’utilisation d’un inhibiteur de mTOR est associée à une diminution d’incidence des cancers de novo (significative uniquement pour les NMSC),16 une diminution de la fréquence des récidives de carcinomes épidermoïdes en prévention secondaire17 et une augmentation de survie des receveurs ayant un cancer de novo post-transplantation, mais ce dernier résultat reste à confirmer.18
Le rôle des inhibiteurs de calcineurine (CNI) sur des cellules tumorales a été mis en évidence in vitro (plus de mobilité et modifications phénotypiques des cellules tumorales) et in vivo (dissémination tumorale plus importante).11 Les CNI entraînent une sur-régulation de l’expression du VEGF (vascular endothelial growth factor) facilitant la néovascularisation et la croissance tumorale, et perturbent les capacités de réparation de l’ADN, expliquant la forte augmentation de fréquence des carcinomes épidermoïdes en association avec l’azathioprine.
L’azathioprine est un analogue des bases puriques avec une capacité mutagène démontrée une fois intégrée dans le génome (sous forme de 6-thioguanine) et en particulier après exposition aux UVA.12 De la même famille, le mycophénolate mofétil n’a néanmoins aucun de ces effets lors des études cliniques.13
Le rôle des corticoïdes semble limité, même s’il a été rapporté une augmentation des NMSC chez des patients non transplantés traités par corticothérapie au long cours.
À l’opposé, les inhibiteurs de mTOR ont de nombreux effets antitumoraux.14 Ils sont antiprolifératifs et pro-apoptotiques à fortes concentrations (autorisation de mise sur le marché [AMM] en oncologie). Aux concentrations ciblées en transplantation d’organes, ils sont surtout inhibiteurs de la synthèse et de la réponse au VEGF (intérêt pour la maladie de Kaposi à son stade initial).15 Chez le patient transplanté, l’utilisation d’un inhibiteur de mTOR est associée à une diminution d’incidence des cancers de novo (significative uniquement pour les NMSC),16 une diminution de la fréquence des récidives de carcinomes épidermoïdes en prévention secondaire17 et une augmentation de survie des receveurs ayant un cancer de novo post-transplantation, mais ce dernier résultat reste à confirmer.18
Surveillance et suivi accrus
Avant transplantation
Avant inscription sur liste d’attente, tout patient doit réaliser un dépistage de cancers, selon les recommandations établies dans la population générale (sein, col, côlon et prostate).
La réalisation d’examens biologiques (électrophorèse des protéines plasmatiques [EPP]), radiologiques (échographie, tomodensitométrie) et de consultations systématiques (ORL, dermatologie) permet de dépister d’autres types de cancers.
Un examen tomodensitométrique thoracique faible dose est en général demandé en cas de tabagisme (patients de plus de 55 ans, tabagisme actif supérieur à 30 paquets-années ou sevré depuis moins de quinze ans).
Une consultation de dermatologie est systématique, permettant de détecter des lésions prémalignes ou malignes mais aussi de définir le risque dermatologique du patient et de proposer un suivi personnalisé. Pour les receveurs de transplantation rénale, une attention particulière est portée sur les reins propres (recherche d’une multi–kystose acquise) et les voies urinaires (en fonction de la maladie initiale).
La réalisation d’examens biologiques (électrophorèse des protéines plasmatiques [EPP]), radiologiques (échographie, tomodensitométrie) et de consultations systématiques (ORL, dermatologie) permet de dépister d’autres types de cancers.
Un examen tomodensitométrique thoracique faible dose est en général demandé en cas de tabagisme (patients de plus de 55 ans, tabagisme actif supérieur à 30 paquets-années ou sevré depuis moins de quinze ans).
Une consultation de dermatologie est systématique, permettant de détecter des lésions prémalignes ou malignes mais aussi de définir le risque dermatologique du patient et de proposer un suivi personnalisé. Pour les receveurs de transplantation rénale, une attention particulière est portée sur les reins propres (recherche d’une multi–kystose acquise) et les voies urinaires (en fonction de la maladie initiale).
Après transplantation
Le suivi post-transplantation reprend les règles du dépistage dans la population générale avec, en plus, des examens biologiques systématiques (EPP, charge virale EBV pour les patients séronégatifs) et des consultations régulières de dermatologie. Les autres examens sont adaptés en fonction des antécédents et du niveau de risque du patient.
En cas de cancer de novo post-transplantation, il est admis de diminuer le niveau global d’immunosuppression (diminution du CNI, diminution ou arrêt des inhibiteurs de la synthèse des bases). Dans ce contexte, le remplacement du CNI par un inhibiteur de mTOR ou son introduction en association à un CNI (les deux médicaments à faibles doses) sont des attitudes couramment discutées en concertation multidisciplinaire en fonction du risque immunologique du receveur et de son pronostic oncologique. La prise en charge oncologique des receveurs est difficile en raison du niveau de fonction et/ou du risque de perte du greffon (néphrotoxicité, rejet). En particulier, les immunothérapies par les checkpoint inhibitors sont associées à des rejets (40 % des cas) d’apparition rapide (trois semaines) entraînant la perte du greffon dans 50 % des cas.19 De petites séries récentes semblent suggérer un bénéfice antitumoral sans augmentation du risque de rejet grâce au maintien d’une immunosuppression de base, mais ces données restent à confirmer.20
En cas de cancer de novo post-transplantation, il est admis de diminuer le niveau global d’immunosuppression (diminution du CNI, diminution ou arrêt des inhibiteurs de la synthèse des bases). Dans ce contexte, le remplacement du CNI par un inhibiteur de mTOR ou son introduction en association à un CNI (les deux médicaments à faibles doses) sont des attitudes couramment discutées en concertation multidisciplinaire en fonction du risque immunologique du receveur et de son pronostic oncologique. La prise en charge oncologique des receveurs est difficile en raison du niveau de fonction et/ou du risque de perte du greffon (néphrotoxicité, rejet). En particulier, les immunothérapies par les checkpoint inhibitors sont associées à des rejets (40 % des cas) d’apparition rapide (trois semaines) entraînant la perte du greffon dans 50 % des cas.19 De petites séries récentes semblent suggérer un bénéfice antitumoral sans augmentation du risque de rejet grâce au maintien d’une immunosuppression de base, mais ces données restent à confirmer.20
Dépistage et surveillance des cancers accrus en post-transplantation
La survenue de cancers chez les receveurs de TOS est plus fréquente que dans la population générale, et leurs conséquences sont lourdes (mortalité plus élevée, échec de greffe). Le dépistage de cancers en post-transplantation intègre les recommandations de la population générale tout en s’adaptant aux antécédents et au niveau de risque du receveur. La prise en charge d’un cancer chez un patient transplanté est complexe, car survenant dans un contexte polypathologique nécessitant des discussions multidisciplinaires. De très nombreuses questions restent en suspens, et les registres intégrant des données oncologiques précises doivent être développés rapidement pour y répondre.
Références
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Dans cet article
- Sur-risque par rapport à la population générale, avec une augmentation du ratio d’incidence standardisée
- Facteurs de risque à connaître pour adapter le suivi
- Rôle des infections chroniques dans l’oncogenèse
- Action directe des médicaments immunosuppressifs sur la cancérogenèse
- Surveillance et suivi accrus
- Dépistage et surveillance des cancers accrus en post-transplantation