Stratégies thérapeutiques dans les cancers des voies aérodigestives supérieures

Le traitement des carcinomes épidermoïdes (CE) des voies aérodigestives supérieures (VADS) repose sur les piliers suivants : la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie et plus récemment l’immunothérapie. Les séquences thérapeutiques sont adaptées à la localisation du cancer, à son stade et aux comorbidités du patient. Les VADS sont composées du pharynx, du larynx, de la cavité buccale, des fosses nasales et des sinus paranasaux. Le nasopharynx sera traité dans l’article « Cancers des voies aérodigestives supérieures : le cas particulier du cancer du nasopharynx », page 1099.

Tout d’abord, il convient de préciser, par le bilan d’extension initial, le stade de la maladie grâce à la 8^e édition de la classification TNM de 2017 validée par l’Union internationale contre le cancer (UICC).¹ Ce système, créé par Pierre Denoix, chirurgien oncologue français, permet de décrire la maladie cancéreuse à l’aide de trois paramètres : T pour tumor, décrivant l’atteinte locale, N pour node, décrivant l’atteinte métastatique ganglionnaire régionale, et enfin M pour metastasis, en cas d’atteinte métastatique à distance. La huitième et dernière version de la classification TNM intègre le statut p16+ pour les tumeurs oropharyngées induites par les papillomavirus (tableaux 1A et 1B). Les combinaisons T, N et M permettent de définir quatre stades : du cancer localisé à régionalement avancé puis métastatique (Figure).^{2, 3}

Comme décrit dans l’article D6124-131 du code de la santé publique, il est obligatoire de faire appel à une réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) d’experts afin de proposer les meilleures options thérapeutiques au cas par cas, en accord avec la littérature et les recommandations des sociétés savantes. Cependant, la décision finale revient au patient et à son médecin spécialiste référent.
La prise en charge des cancers des VADS est fréquemment multimodale, formant une séquence thérapeutique. Avant d’entrer plus en détail dans cette prise en charge thérapeutique selon la localisation tumorale et le stade, quelques précisions sont nécessaires concernant chaque option disponible dans l’arsenal thérapeutique actuel.

La chirurgie est le traitement de référence dans la plupart des cas de carcinomes épidermoïdes des VADS localisés ou localement avancés.
Selon la localisation et la taille de la lésion, elle peut aller d’une simple mucosectomie sans reconstruction à une exérèse large entraînant une perte de substance importante qui altère les fonctions des VADS. On distingue les chirurgies partielles, possibles pour des tumeurs de petite taille classées T1 ou T2, des chirurgies dites totales, mutilantes, pour des tumeurs volumineuses mais opérables.
 

Les chirurgies « simples » préservent les fonctions

Les chirurgies « simples » peuvent être réalisées par abord endobuccal, endoscopique (éventuellement assistées par robot pour le larynx et l’oro/hypopharynx), voire cervical. Elles préservent les fonctions des VADS : respiration, déglutition, phonation.
 

Reconstruction des défects volumineux pour préserver au mieux les fonctions

Pour des tumeurs plus volumineuses, par exemple une tumeur classée T4a au niveau laryngé ou hypopharyngé, il peut être proposé en cas d’opérabilité une laryngectomie totale ou une pharyngolaryngectomie totale. Ayant de bons résultats sur le plan carcinologique, ces interventions ne permettent cependant pas de préserver le larynx du patient. La chirurgie reconstructrice, pendant de la chirurgie oncologique, a bénéficié des progrès de la microchirurgie et de l’ingénierie, et permet d’améliorer les suites opératoires et d’optimiser les fonctions des VADS, par l’utilisation de lambeaux pédiculés ou libres micro-anastomosés. Utilisée dans des centres de référence en cancérologie ORL, les reconstructions par lambeau libre permettent l’amélioration de la qualité de vie des patients (Lire l’article « La chirurgie des cancers ORL est-elle moins mutilante qu’autrefois ? », page 1092). Elles changent radicalement les suites postopératoires, y compris pour des chirurgies dites de « sauvetage » chez des patients post-radiques. La chirurgie reconstructrice permet aussi de diminuer les séquelles et complications à long terme. Ainsi, ces techniques repoussent les limites en matière de taille d’exérèse tout en restant conservatif sur la qualité de vie des patients.⁴

La radiothérapie externe tient une place prépondérante dans le traitement des carcinomes épidermoïdes des VADS localisés ou régionalement avancés. Elle a bénéficié d’avancées technologiques récentes permettant de traiter les patients avec des effets indésirables moindres. Le gold standard en France est la radiothérapie conformationnelle par modulation d’intensité (RCMI). Ce traitement est le plus souvent délivré en une séance par jour sur plusieurs semaines (6 à 7). Il nécessite en amont l’élaboration du plan de traitement dans lequel sont définis, pour chaque patient, la dose délivrée et le volume cible à traiter. La particularité de la RCMI est l’obtention d’un fort gradient de dose permettant d’atteindre une dose élevée dans le volume cible tout en préservant les tissus sains environnants. Ce protocole peut être modulé selon les cas. La RCMI est l’un des traitements de référence des carcinomes épidermoïdes des VADS, en première intention ou en postopératoire. Elle est souvent potentialisée par une chimiothérapie utilisant des platines au début, au milieu et à la fin de la radiothérapie, avant l’âge de 70 ans, selon les comorbidités du patient et la tolérance du ou des traitements.

La curiethérapie, consistant en l’irradiation par une source radioactive placée dans le tissu malade, est une technique donnant de très bons résultats dans les tumeurs de petit volume de la cavité buccale et des lèvres. Cependant, cette technique est rarement utilisée, et les centres experts la maîtrisant sont peu nombreux.

Le recours à la chimiothérapie se fait notamment en cas de tumeur localement avancée non résécable ou en post­opératoire en adjonction de la radiothérapie externe, ou encore pour des patients en récidive ou métastatiques.
Les platines sont la référence en oncologie ORL. Ils peuvent être associés à d’autres molécules telles que les taxanes, le 5-fluoro-uracile (5-FU), ou à une biothérapie (cétuximab) ou, depuis plus récemment, à une immunothérapie.
Une chimiothérapie dite d’induction ou néoadjuvante, souvent constituée de l’association de taxanes, platines et 5-FU, communément appelée par son acronyme TPF, est utilisée dans de rares cas : tumeur rapidement évolutive ou dans les protocoles de préservation laryngée.

La thérapie ciblée par cétuximab est fréquemment utilisée dans les cancers ORL. Cet anticorps monoclonal cible et bloque l’epidermal growth factor receptor (EGFR). Elle est généralement combinée à la radiothérapie dans le traitement des tumeurs testées p16 négatives, donc considérées non HPV-induites, pour des patients ayant des comorbidités contre-indiquant l’utilisation des platines.²

L’immunothérapie, qui a déjà transformé la prise en charge de plusieurs cancers (carcinome bronchique non à petites cellules, mélanome : lire l’article « Révolutions thérapeutiques contre le mélanome », page 1051), vient d’obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour les cancers ORL, dans certains contextes. Les anti­corps monoclonaux anti-PD-L1 (nivolumab ou pembrolizumab) sont ainsi utilisés dans ce domaine : l’inhibition de la voie PD-1/PD-L1 (qui est un point de contrôle du système immunitaire) permet l’activation des lymphocytes T et favorise l’activité antitumorale.⁵

Les soins de confort maximaux sont une option importante pour les patients avec de volumineuses tumeurs considérées comme non curables et/ou dont l’état général ne permet pas d’envisager un autre traitement.

Les séquences thérapeutiques les plus fréquemment proposées varient selon la localisation et le stade tumoral. On distingue les tumeurs localisées ou régionalement avancées des tumeurs d’emblée métastatiques.

Chirurgie prépondérante pour les cancers de la cavité buccale

La chirurgie occupe une place prépondérante dans la prise en charge des cancers de la cavité buccale, que ce soit par voie d’abord endobuccale, transmandibulaire ou cervicale. La reconstruction est souvent indiquée en cas de perte de sub­stance importante des tissus mous ou bien osseuse mandibulaire ou maxillaire. En fonction des résultats histologiques définitifs, une surveillance ou un traitement adjuvant par radiothérapie associée ou non à une chimiothérapie concomitante peut être proposé.

Oropharynx : de la localisation dépend le protocole

Les propositions thérapeutiques varient en fonction de la sous-unité anatomique concernée et de la taille de la tumeur.
Une chirurgie est proposée en première intention si la tumeur est résécable, avec l’obtention de marges de sécurité adéquates sans perte de fonction. Cette chirurgie peut être réalisée par abord endobuccal, endo­scopique éventuellement assisté par robot, transmandibulaire, voire cervical. Une surveillance ou un traitement adjuvant par radiothérapie associée ou non à une chimiothérapie concomitante est proposé en fonction des résultats histologiques.
Un premier traitement par radiothérapie associée ou non à une chimiothérapie concomitante peut être proposé, notamment pour les tumeurs de la base de langue mais également pour les tumeurs oropharyngées les plus volumineuses. L’atteinte du sillon amygdaloglosse en cas de tumeur oropharyngée centrée sur la loge amygdalienne fait préférer un traitement chirurgical.
Les carcinomes épidermoïdes de l’oropharynx sont un cas particulier du fait de l’association au virus HPV. En effet, les tumeurs HPV-induites sont de meilleur pronostic : en 2017, Würdemann et al. rapportaient, dans leur série de cancers oropharyngés, une survie globale à cinq ans de 55 %, avec 83 % dans le sous-groupe « HPV-induit » versus 46 % dans le groupe « non HPV ».⁶ Un « allègement » du traitement standard avait alors été proposé. Cependant, les essais de désescalade thérapeutique de phase III n’ont pas encore montré de résultat au moins comparable au traitement standard. Par conséquent, la diminution des doses de radio­thérapie n’est pas recommandée en dehors des essais cliniques.⁷

Cancers du larynx : trois étages à distinguer

Il est nécessaire de distinguer les lésions de l’étage sus-glottique, glottique et sous-glottique. Les petites tumeurs T1 glottiques peuvent bénéficier de plusieurs options thérapeutiques : cordectomie par voie endo­scopique ou par cervicotomie selon l’exposabilité du patient, ou radiothérapie sur la lésion dite « en champ étroit ».
Les tumeurs plus volumineuses mais n’entraînant pas une diminution de la mobilité laryngée peuvent être éligibles à une laryngectomie partielle ou à une radiothérapie externe, selon les cas.
Il existe un protocole dit « de préservation laryngée », utilisé pour les tumeurs classées T3 avec une immobilité laryngée homolatérale. Sur un plan strictement chirurgical, il n’est pas envisageable de conserver le larynx dans ce cas. Ce protocole consiste en une chimiothérapie néoadjuvante par trois cures d’une association de platines, taxanes et 5-FU. En cas de bonne réponse carcinologique permettant une remobilisation laryngée, et une diminution importante du volume tumoral, le traitement se poursuit par une radiothérapie, potentialisée ou non par trois cures de chimiothérapie concomitante avec platines. Cette séquence thérapeutique permet de préserver le larynx du patient en cas de réponse.^{8, 9} Un essai randomisé, SALTORL (NCT03340896), mené par le Groupe d’oncologie radiothérapie tête et cou (GORTEC) est en cours pour ces mêmes tumeurs : il compare la séquence précédente à un traitement par radio-chimiothérapie concomitante d’emblée.
Enfin, il peut être proposé une laryngectomie totale pour des tumeurs classées T4 opérables, en cas d’échec du protocole de préservation, ou encore en rattrapage après radiothérapie (lors d’une récidive locale). Bien que délabrante, cette intervention permet un bon contrôle carcinologique, avec une qualité de vie jugée acceptable par les patients.¹⁰

Les tumeurs de l’hypopharynx sont souvent diagnostiquées à un stade avancé

Cette localisation est plus agressive et plus lymphophile que les cancers du larynx. La radio-chimiothérapie concomitante y joue une place importante. La chirurgie partielle peut être proposée pour des lésions classées T1-T2 dans certaines localisations, dont la paroi latérale du sinus piriforme. Malheureusement, ces tumeurs sont souvent diagnostiquées à un stade avancé. En cas de tumeur classée T3 avec immobilité laryngée, un protocole dit « de préservation laryngée » peut être proposé. La chirurgie totale par pharyngo-laryngectomie est proposée pour les tumeurs classées T4a.

Radiothérapie potentialisée par la chimiothérapie pour les cancers du cavum

Les carcinomes indifférenciés du cavum, communément appelés UCNT (undifferentiated carcinoma of naso­pharyngeal type), constituent un cas à part parmi les cancers des VADS. Le traitement de référence des cas localisés est généralement une radiothérapie sur la lésion et les adénopathies, plus ou moins potentialisée par de la chimiothérapie. Une chimiothérapie néoadjuvante est indiquée en cas de facteurs de mauvais pronostic et notamment en cas de métastases ganglionnaires d’emblée. La chirurgie n’y a qu’une maigre place en cas de récidive localisée.

Région cervicale : traitement systématique des ganglions de la zone de drainage

En plus de la lésion primitive, les ganglions de la zone de drainage de la tumeur sont quasi systématiquement traités, que ce soit par chirurgie à l’aide d’un curage cervical ou par l’utilisation de la radiothérapie externe. Il existe toutefois une exception pour les lésions glottiques peu évoluées, qui sont peu lymphophiles.
Il est important de mentionner un cas particulier, celui des métastases ganglionnaires cervicales sans tumeur primitive retrouvée, aussi dénommées « adénopathies sans porte d’entrée » : malgré un bilan complet, l’origine du carcinome épidermoïde n’est pas retrouvée lors du diagnostic initial (5 % des cancers de la tête et du cou). Outre l’apport de l’imagerie pour aider à la recherche de la tumeur primitive, on peut considérer qu’en cas d’association au virus du papillome humain (HPV), l’origine tumorale serait oropharyngée, tandis qu’en cas d’association au virus d’Epstein-Barr (EBV), elle serait d’origine nasopharyngée. Le traitement proposé est souvent multimodal. Cependant, la stratégie thérapeutique optimale reste controversée.¹¹

Les cancers d’emblée métastatiques sont considérés comme non curables et relèvent d’une chimiothérapie palliative, visant à chroniciser la maladie et diminuer les symptômes, et permettant ainsi d’améliorer la qualité de vie. Le protocole est adapté à l’état général du patient, son âge, sa fonction rénale, etc.
Jusqu’à récemment, le schéma le plus souvent proposé était constitué de plusieurs cures de platines, associés au 5-FU et au cétuximab (protocole EXTREME), suivies d’une chimiothérapie d’entretien à base de cétuximab seul.¹² Ce protocole était aussi appliqué aux patients ayant une tumeur en récidive non accessible à une chirurgie ou à une radiothérapie de rattrapage.
Récemment, la prise en charge de deux situations s’est modifiée avec l’élargissement des indications de l’immunothérapie par anticorps anti-PD-L1 : patient métastatique d’emblée et récidive non résécable. En effet, ce traitement a démontré sa supériorité en matière de survie globale dans plusieurs essais rando­misés internationaux de phase III (notamment KEYNOTE-048 et CheckMate 141).^{13, 14} En outre, elle est très bien tolérée par la plupart des patients.¹⁵ Le pembrolizumab a obtenu une AMM pour le traitement de première ligne des tumeurs exprimant le PD-L1, en monothérapie ou associé à des platines et du 5-FU. En seconde ligne, le nivolumab a montré sa supériorité sur toutes les autres chimiothérapies anciennement utilisées, quel que soit le statut PD-L1 de la tumeur.^{16, 17}

La prise en charge des cancers des voies aérodigestives supérieures est complexe et repose sur une équipe multidisciplinaire. Bien que généralement considérés de pronostic sombre, la survie des patients atteints de carcinomes épidermoïdes des VADS varie de façon importante en fonction du stade de la maladie et du site anatomique concerné (tableau 2). Il est aussi primordial de garder à l’esprit que l’oncologie n’est pas une spécialité figée. Au gré des découvertes scientifiques, les séquences thérapeutiques sont modifiées et optimisées : la récente utilisation de l’immunothérapie en oncologie ORL l’illustre parfaitement.