Le syndrome de Marshall a été décrit pour la première fois en 1987.1 En 1989, l’acronyme PFAPA (periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis)2 est proposé, réunissant les critères cliniques de la maladie : fièvre périodique, aphtes, pharyngite, adénite. Encore méconnu et souvent mis sur le compte de « poussées dentaires » ou de « l’apprentissage immunitaire » de l’enfant, le PFAPA fait partie des fièvres récurrentes auto-inflammatoires, groupe d’affections dues à une dérégulation du système immunitaire inné. Il s’agit d’une pathologie bénigne qui débute tôt dans l’enfance et s’améliore le plus souvent dans la première décennie. Des cas sont cependant décrits chez l’adulte.3 Comme toutes les maladies auto-inflammatoires (MAI), le patient alterne des périodes fébriles accompagnées de signes spécifiques avec des périodes d’amélioration. Bien poser le diagnostic permet de mettre en place un cadre de prise en charge rassurant pour l’entourage et d’éviter de nombreux traitements antibiotiques inutiles.4
Maladie auto-inflammatoire pédiatrique la plus fréquente
Le PFAPA est observé dans tous les pays. Il existe une légère prédominance masculine. Son incidence annuelle a été évaluée entre 2 et 3 pour 10 000 dans des études norvégienne5 et suédoise,6 ce qui correspondrait à au moins 3 000 à 4 000 nouveaux cas par an en France. C’est ainsi l’affection auto-inflammatoire pédiatrique la plus fréquente.
De cause inconnue
Les causes de la maladie restent inconnues. La dérégulation de l’immunité innée dans le PFAPA est reflétée par le phénotype clinique, l’augmentation des cytokines pro-inflammatoires, la réponse rapide aux corticostéroïdes et l’absence de réponse aux antibiotiques. Des cas familiaux de fratrie sont décrits. Les notions de fièvre récurrente, d’amygdalectomie et/ou adénoïdectomie ainsi que de « fragilité ORL » sont fréquemment décrites dans la petite enfance des ascendants, laissant supposer une prédisposition familiale.7,8 Néanmoins, aucune cause monogénique n’a été identifiée à ce jour. L’impact de facteurs environnementaux ou génétiques multiples n’est pas exclu. Des niveaux élevés en interleukine 2, TNF a, une surexpression significative des gènes liés à l’interleukine 1 et induits par l’interféron sont observés durant les épisodes ;9 cela pourrait suggérer une réponse adaptative anormale à une agression probablement infectieuse capable d’induire une activation rapide des cellules de l’immunité innée.
Démarche diagnostique
Les principaux critères diagnostiques du PFAPA sont résumés dans le tableau .
Reconnaissance du tableau de fièvre récurrente
En premier lieu, il s’agit de relier les différents épisodes fébriles à une même entité définie par des épisodes successifs stéréotypés de fièvre (> 38,8 °C) nue ou accompagnée d’une symptomatologie, de durée spontanément limitée dans le temps, entrecoupés de périodes d’apyrexie, se reproduisant pendant des mois ou années. Le rythme des épisodes permet de définir le caractère périodique ou non. Les fièvres récurrentes sont à distinguer, d’une part, des fièvres récidivantes ou intermittentes, qui sont des épisodes fébriles répétés non stéréotypés et sans périodicité ; d’autre part, des fièvres continues, qui recouvrent un autre champ nosologique.
Un diagnostic d’exclusion, à la présentation clinique caractéristique
Le PFAPA débute dans 90 % des cas entre 1 et 5 ans, plus rarement avant l’âge de 1 an, et peut être observé chez l’adulte.10 Les épisodes sont espacés d’un intervalle rythmé et très régulier de trois à six semaines, lui conférant un caractère périodique.
La plupart des enfants ont des prodromes : céphalées, asthénie, irritabilité, odynophagie, inappétence.
La fièvre survient ensuite brutalement, dépasse souvent les 40 °C, s’accompagne fréquemment au début de frissons mais reste la plupart du temps bien tolérée. Elle dure de deux à six jours.
Les symptômes inflammatoires associés ont un tropisme ORL : pharyngite et/ou angine exsudative ou érythémateuse, aphtes (plus rarement et généralement discrets, touchant la partie antérieure de la cavité buccale), adénopathies cervicales (sous-angulo-maxillaires surtout), souvent sensibles et parfois volumineuses. D’autres signes de moindre fréquence sont décrits : douleurs abdominales, myalgies et douleurs des membres inférieurs, céphalées. Les aphtes buccaux peuvent survenir en dehors des crises.
Si plusieurs critères diagnostiques ont été proposés,11,12,13 le PFAPA reste un diagnostic d’exclusion fondé sur la clinique. La croissance staturo-pondérale reste normale. La périodicité des épisodes est un indicateur important.
Une leucocytose marquée ainsi qu’une élévation importante de la protéine C-réactive (CRP) sont observées au cours des épisodes aigus. Les prélèvements de la cavité buccale ne mettent pas d’infection en évidence, et les patients ne répondent pas aux traitements antibiotiques. Il n’y a pas de test diagnostique spécifique, mais la discordance entre l’importance du syndrome inflammatoire biologique et l’absence d’autres orientations, a fortiori si l’inflammation tend à régresser spontanément et que le tableau est ancien, peut être un élément d’orientation. La réponse à une dose de corticoïdes peut être évocatrice sans être spécifique. Entre les épisodes, les enfants n’ont pas de syndrome inflammatoire biologique.14
La plupart des enfants ont des prodromes : céphalées, asthénie, irritabilité, odynophagie, inappétence.
La fièvre survient ensuite brutalement, dépasse souvent les 40 °C, s’accompagne fréquemment au début de frissons mais reste la plupart du temps bien tolérée. Elle dure de deux à six jours.
Les symptômes inflammatoires associés ont un tropisme ORL : pharyngite et/ou angine exsudative ou érythémateuse, aphtes (plus rarement et généralement discrets, touchant la partie antérieure de la cavité buccale), adénopathies cervicales (sous-angulo-maxillaires surtout), souvent sensibles et parfois volumineuses. D’autres signes de moindre fréquence sont décrits : douleurs abdominales, myalgies et douleurs des membres inférieurs, céphalées. Les aphtes buccaux peuvent survenir en dehors des crises.
Si plusieurs critères diagnostiques ont été proposés,11,12,13 le PFAPA reste un diagnostic d’exclusion fondé sur la clinique. La croissance staturo-pondérale reste normale. La périodicité des épisodes est un indicateur important.
Une leucocytose marquée ainsi qu’une élévation importante de la protéine C-réactive (CRP) sont observées au cours des épisodes aigus. Les prélèvements de la cavité buccale ne mettent pas d’infection en évidence, et les patients ne répondent pas aux traitements antibiotiques. Il n’y a pas de test diagnostique spécifique, mais la discordance entre l’importance du syndrome inflammatoire biologique et l’absence d’autres orientations, a fortiori si l’inflammation tend à régresser spontanément et que le tableau est ancien, peut être un élément d’orientation. La réponse à une dose de corticoïdes peut être évocatrice sans être spécifique. Entre les épisodes, les enfants n’ont pas de syndrome inflammatoire biologique.14
Diagnostics différentiels multiples
Les diagnostics différentiels incluent les maladies infectieuses, les déficits immunitaires, et d’autres maladies auto-inflammatoires. Les infections virales répétées de la petite enfance sont la principale cause de fièvres récidivantes chez le jeune enfant. Elles s’accompagnent habituellement d’une symptomatologie ORL (rhinite, pharyngite, toux, otite) ou digestive, principalement en période hivernale et épidémique. Ces épisodes fébriles ne sont ni stéréotypés ni systématiquement accompagnés d’un syndrome inflammatoire biologique. Ces causes peuvent être facilement éliminées par l’interrogatoire. Lors des premiers épisodes, en l’absence de recul et de caractère stéréotypé et devant le syndrome inflammatoire biologique, il convient d’écarter une infection profonde, une angine récurrente à streptocoque (test rapide d’orientation diagnostique des angines), entre autres. Les déficits immunitaires ont la particularité d’entraîner de réelles infections documentées, ce qui n’est en général pas le cas dans une maladie auto-inflammatoire, au cours de laquelle les examens à visée infectieuse sont négatifs.
La neutropénie cyclique peut être un piège et fait partie des diagnostics d’exclusion : cette forme de neutropénie très rare, transmise sur un mode autosomique dominant, est caractérisée par une variation régulière, par cycles de trois à quatre semaines, du nombre de neutrophiles ; en phase de neutropénie, les patients sont sensibles aux infections, aphtes buccaux et ulcérations muqueuses profondes et douleurs abdominales.
Un déficit immunitaire est évoqué en cas d’infections documentées sévères, disséminées ou à germes atypiques et/ou s’il existe une répercussion sur la courbe de croissance staturo-pondérale. Si les enfants répondent aux critères de dépistage de déficits immunitaires, une exploration en ce sens est nécessaire.
Il est tout aussi important de différencier le PFAPA des autres MAI monogéniques, qui nécessitent une approche thérapeutique plus intensive et ont un pronostic à long terme plus sévère. Les MAI de cause monogénique se distinguent par la durée de la fièvre et les signes associés. L’interrogatoire est essentiel afin de rechercher des antécédents familiaux, une origine géographique à risque, et de réaliser un arbre généalogique. La présence d’une histoire familiale, de troubles digestifs importants, de douleurs thoraciques, d’une éruption cutanée ou d’arthrite doit faire évoquer en priorité une MAI monogénique.15
Le diagnostic de déficit en mévalonate kinase (MKD) doit être évoqué en priorité et écarté par un dosage de l’acide mévalonique urinaire si des signes digestifs sont présents ou si le début est très précoce (avant l’âge de 1 an).
Enfin, le PFAPA peut parfois être confondu avec certaines formes de début précoce de la maladie de Behçet.16
La neutropénie cyclique peut être un piège et fait partie des diagnostics d’exclusion : cette forme de neutropénie très rare, transmise sur un mode autosomique dominant, est caractérisée par une variation régulière, par cycles de trois à quatre semaines, du nombre de neutrophiles ; en phase de neutropénie, les patients sont sensibles aux infections, aphtes buccaux et ulcérations muqueuses profondes et douleurs abdominales.
Un déficit immunitaire est évoqué en cas d’infections documentées sévères, disséminées ou à germes atypiques et/ou s’il existe une répercussion sur la courbe de croissance staturo-pondérale. Si les enfants répondent aux critères de dépistage de déficits immunitaires, une exploration en ce sens est nécessaire.
Il est tout aussi important de différencier le PFAPA des autres MAI monogéniques, qui nécessitent une approche thérapeutique plus intensive et ont un pronostic à long terme plus sévère. Les MAI de cause monogénique se distinguent par la durée de la fièvre et les signes associés. L’interrogatoire est essentiel afin de rechercher des antécédents familiaux, une origine géographique à risque, et de réaliser un arbre généalogique. La présence d’une histoire familiale, de troubles digestifs importants, de douleurs thoraciques, d’une éruption cutanée ou d’arthrite doit faire évoquer en priorité une MAI monogénique.15
Le diagnostic de déficit en mévalonate kinase (MKD) doit être évoqué en priorité et écarté par un dosage de l’acide mévalonique urinaire si des signes digestifs sont présents ou si le début est très précoce (avant l’âge de 1 an).
Enfin, le PFAPA peut parfois être confondu avec certaines formes de début précoce de la maladie de Behçet.16
Explorations complémentaires principalement biologiques
Durant la première crise, les explorations complémentaires comprennent des dosages biologiques : hémogramme, CRP, transaminases (aspartate aminotransférase [ASAT] et alanine aminotransférase [ALAT]) en cas de douleurs abdominales, ionogramme sanguin, urémie, créatinémie, examen cytobactériologique des urines (ECBU), Streptotest, hémocultures en fonction de la tolérance clinique.
En dehors de la crise sont pratiqués les examens suivants : hémogramme, CRP, immunoglobulines G (IgG), IgA et IgM.
Les examens radiologiques sont demandés selon le contexte et l’orientation clinique.
En présence de critères de déficit immunitaire, le bilan est le suivant : hémogramme, frottis et recherche de corps de Jolly, dosage pondéral des IgG, IgA et IgM, sérologies vaccinales (tétanos, diphtérie, Haemophilus influenzae de type B, pneumocoques) au terme de la primovaccination, anticorps naturels de groupe si l’enfant est âgé de plus de 2 ans. Si besoin, un bilan complémentaire est à conduire en milieu spécialisé.
Le dosage de l’acidurie mévalonique sur des urines congelées lors des épisodes fébriles permet le dépistage des déficits en mévalonate kinase, notamment chez les très jeunes enfants et si les signes digestifs sont nombreux. Cet examen est réalisable facilement sur un échantillon urinaire, secondairement transmis par le laboratoire de ville au laboratoire référent.
Les recherches génétiques sont réalisées en milieu spécialisé si un élément est évocateur dans l’histoire familiale ou sur la présentation clinique.
En dehors de la crise sont pratiqués les examens suivants : hémogramme, CRP, immunoglobulines G (IgG), IgA et IgM.
Les examens radiologiques sont demandés selon le contexte et l’orientation clinique.
En présence de critères de déficit immunitaire, le bilan est le suivant : hémogramme, frottis et recherche de corps de Jolly, dosage pondéral des IgG, IgA et IgM, sérologies vaccinales (tétanos, diphtérie, Haemophilus influenzae de type B, pneumocoques) au terme de la primovaccination, anticorps naturels de groupe si l’enfant est âgé de plus de 2 ans. Si besoin, un bilan complémentaire est à conduire en milieu spécialisé.
Le dosage de l’acidurie mévalonique sur des urines congelées lors des épisodes fébriles permet le dépistage des déficits en mévalonate kinase, notamment chez les très jeunes enfants et si les signes digestifs sont nombreux. Cet examen est réalisable facilement sur un échantillon urinaire, secondairement transmis par le laboratoire de ville au laboratoire référent.
Les recherches génétiques sont réalisées en milieu spécialisé si un élément est évocateur dans l’histoire familiale ou sur la présentation clinique.
Évolution favorable
Dans l’immense majorité des cas, l’évolution des crises se fait vers une amélioration voire une rémission spontanée avant l’âge de 10 ans. Plusieurs profils évolutifs ont été décrits. Dans plus de la moitié des cas, la rémission est atteinte après une diminution de l’intensité et de la fréquence des crises. Dans les autres situations, des rapprochements des crises sont possibles, de même que des rémissions prolongées suivies de rechutes.17
Les complications sont exceptionnelles et il n’y a pas de risque amyloïde. Le développement, la croissance staturale et pondérale de ces enfants sont normaux. La répétition des crises peut néanmoins avoir un impact sur la scolarité ainsi que sur la qualité de vie de l’enfant et de son entourage.18 Un syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) en lien avec une hypertrophie amygdalienne et/ou adénoïdienne est à rechercher à l’interrogatoire. Une surveillance sur le long terme est nécessaire afin de ne pas méconnaître une évolution vers une autre pathologie inflammatoire.
Les complications sont exceptionnelles et il n’y a pas de risque amyloïde. Le développement, la croissance staturale et pondérale de ces enfants sont normaux. La répétition des crises peut néanmoins avoir un impact sur la scolarité ainsi que sur la qualité de vie de l’enfant et de son entourage.18 Un syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) en lien avec une hypertrophie amygdalienne et/ou adénoïdienne est à rechercher à l’interrogatoire. Une surveillance sur le long terme est nécessaire afin de ne pas méconnaître une évolution vers une autre pathologie inflammatoire.
Prise en charge thérapeutique
Le traitement dépend du retentissement et de la sévérité de la maladie.19,20,21,22
Traitement antipyrétique en première intention
Le traitement symptomatique en première intention est le paracétamol en cas de température supérieure à 38,5 °C, à la dose de 15 mg/kg toutes les six heures. La réponse au paracétamol est généralement modeste. L’ibuprofène, à la posologie de 20 à 30 mg/kg/j, sans dépasser 1 200 mg/j, peut être utilisé si la réponse au paracétamol est insuffisante. La réponse à l’ibuprofène est plutôt bonne. Cette option thérapeutique peut suffire dans les situations peu invalidantes.
Corticothérapie en dose unique au début de la crise
La corticothérapie est le traitement de référence de la crise. Administrée en dose unique dans les douze premières heures après le début de la crise à la posologie de 1 mg/kg de prednisone ou prednisolone, ou 0,1 mg/kg (ou 10 gouttes/kg) de bétaméthasone, elle permet dans la majorité des cas une disparition de la fièvre. En cas de mauvaise réponse, une deuxième dose est possible le deuxième jour et une augmentation à 2 mg/kg envisagée sur les autres épisodes. Cependant, la corticothérapie ne prévient pas la récurrence des crises et peut parfois (chez 25 à 40 % des patients) rapprocher l’intervalle des accès inflammatoires. Sa tolérance dans les séries de PFAPA est bonne tant que son utilisation reste limitée à une ou deux prises par mois. Son utilisation doit être discutée au cas par cas avec l’entourage, en évaluant le rapport bénéfice/risque.
Amygdalectomie et adénoïdectomie non systématiques
L’amygdalectomie associée à l’adénoïdectomie peut être discutée mais n’est pas recommandée de façon systématique. Présentée comme un traitement curatif, cette chirurgie a une efficacité comprise entre 65 et 97 % selon les travaux. Le choix d’une amygdalectomie est donc une décision à prendre au cas par cas et à discuter entre chirurgien ORL et pédiatre référent. La seule indication formelle est l’existence d’une obstruction ORL importante responsable d’un syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS).
En dehors de ce cas de figure, la décision est influencée par le retentissement fonctionnel des accès fébriles, l’âge du patient, la durée d’évolution du PFAPA et éventuellement l’existence d’autres comorbidités, en gardant en mémoire qu’il s’agit d’une pathologie bénigne, d’évolution spontanément favorable. Les parents doivent être avertis que le succès d’une telle intervention n’est pas systématique.
En dehors de ce cas de figure, la décision est influencée par le retentissement fonctionnel des accès fébriles, l’âge du patient, la durée d’évolution du PFAPA et éventuellement l’existence d’autres comorbidités, en gardant en mémoire qu’il s’agit d’une pathologie bénigne, d’évolution spontanément favorable. Les parents doivent être avertis que le succès d’une telle intervention n’est pas systématique.
Autres traitements
La cimétidine (antihistaminique H2) n’est pas recommandée. Elle a été utilisée à la fin des années 1990 et au début des années 2000, avant que diverses études ne confirment l’absence d’efficacité.4
L’efficacité de la colchicine dans la prévention des crises de PFAPA n’est pas clairement démontrée. Son utilisation doit être discutée avec un centre de référence et son bénéfice évalué après 3 à 6 mois de traitement quotidien bien conduit. Elle est proposée si le recours aux corticoïdes devient trop fréquent.4
Différents travaux ont montré une amélioration après supplémentation en vitamine D. Celle-ci peut être proposée en période hivernale.
L’efficacité de la colchicine dans la prévention des crises de PFAPA n’est pas clairement démontrée. Son utilisation doit être discutée avec un centre de référence et son bénéfice évalué après 3 à 6 mois de traitement quotidien bien conduit. Elle est proposée si le recours aux corticoïdes devient trop fréquent.4
Différents travaux ont montré une amélioration après supplémentation en vitamine D. Celle-ci peut être proposée en période hivernale.
Guérison spontanée, sans retentissement sur le développement
Le syndrome PFAPA est la MAI la plus fréquente. Encore méconnu, de début pédiatrique, sa périodicité et son tropisme ORL très stéréotypé doivent interpeller le clinicien. Pathologie en général bénigne, sans retentissement sur le développement de l’enfant, elle guérit le plus souvent spontanément avec l’âge. Le diagnostic répond à des critères positifs et d’exclusion. Il permet d’éviter des antibiothérapies inutiles. Le traitement est à adapter à chaque situation. La corticothérapie est le traitement de référence de la crise. L’amygdalectomie et l’adénoïdectomie ne sont pas systématiques. La surveillance de l’évolution à long terme est importante afin de ne pas négliger de possibles évolutions vers d’autres pathologies inflammatoires.
Références
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Dans cet article
Résumé
Le syndrome de Marshall, aussi connu sous le nom de syndrome PFAPA, appartient au groupe des maladies auto-inflammatoires. L’acronyme reflète les principales caractéristiques cliniques de la maladie : fièvre périodique, aphtes, pharyngite, adénite. Il s’agit de la maladie auto-inflammatoire la plus fréquente, débutant entre 1 et 5 ans. Il n’y a pas ou peu de retentissement sur la croissance, mais la récurrence des accès fébriles peut obérer la qualité de vie des patients. Le diagnostic clinique répond à des critères positifs et d’exclusion. Bien poser celui-ci permet de poser un cadre de prise en charge rassurant pour l’entourage et d’éviter de nombreux traitements antibiotiques inutiles. La corticothérapie est le traitement de référence de la crise. L’amygdalectomie associée à l’adénoïdectomie peut être discutée mais n’est pas recommandée de façon systématique dans cette pathologie en général bénigne et guérissant le plus souvent spontanément avec l’âge.