L’immunothérapie a considérablement modifié la prise en charge du mélanome, que ce soit en situation métastatique inopérable ou en traitement adjuvant. Elle consiste à bloquer les points de contrôle du système immunitaire par des anticorps monoclonaux appelés inhibiteurs de checkpoints immunitaires ou inhibiteurs du contrôle immunitaire (v . p. 374 ). Ces anticorps ciblent des récepteurs inhibiteurs de la réponse immunitaire antitumorale et permettent, en levant des freins physiologiques du système immunitaire, d’induire ou de réactiver une réponse immunitaire antitumorale.
Avant l’ère de l’immunothérapie, la chimiothérapie standard par dacarbazine, témozolomide ou fotémustine était utilisée mais n’avait pas démontré une quelconque efficacité pour améliorer la survie des patients par rapport à des soins de support.1
Avant l’ère de l’immunothérapie, la chimiothérapie standard par dacarbazine, témozolomide ou fotémustine était utilisée mais n’avait pas démontré une quelconque efficacité pour améliorer la survie des patients par rapport à des soins de support.1
Une décennie d’immunothérapie
L’ipilimumab (anti-CTLA4) en monothérapie a été le premier médicament à démontrer un bénéfice sur la survie globale chez les patients traités pour un mélanome métastatique, par rapport à un vaccin antitumoral2 ou en association avec la dacarbazine, par rapport à la dacarbazine seule.3 Il a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) en 2011. Puis les anticorps anti-PD-1, nivolumab et pembrolizumab, se sont montrés plus efficaces et moins toxiques que l’ipilimumab ou la chimiothérapie.4-6 Ils ont ensuite été approuvés dans le traitement d’autres types de cancers (cancer bronchique non à petites cellules, cancers de la sphère oto-rhino-laryngée [ORL]…).
Actuellement, l’association anti-PD-1 et anti-CTLA4 semble être le traitement le plus efficace, mais au risque d’une toxicité importante. Elle n’est, à l’heure actuelle, proposée qu’en situation métastatique.6
L’immunothérapie anti-PD-1 est actuellement indiquée en situation adjuvante après chirurgie ganglionnaire (stade III) ou d’une métastase à distance (stade IV [tableau 1 ]).
Le rôle de l’immunothérapie en situation néo-adjuvante, avant chirurgie ganglionnaire ou d’une métastase à distance (stades III-IV), ou adjuvante, après chirurgie d’un mélanome primitif à haut risque de récidive (stade II), est en cours d’investigation dans les essais cliniques.7
Actuellement, l’association anti-PD-1 et anti-CTLA4 semble être le traitement le plus efficace, mais au risque d’une toxicité importante. Elle n’est, à l’heure actuelle, proposée qu’en situation métastatique.6
L’immunothérapie anti-PD-1 est actuellement indiquée en situation adjuvante après chirurgie ganglionnaire (stade III) ou d’une métastase à distance (stade IV [
Le rôle de l’immunothérapie en situation néo-adjuvante, avant chirurgie ganglionnaire ou d’une métastase à distance (stades III-IV), ou adjuvante, après chirurgie d’un mélanome primitif à haut risque de récidive (stade II), est en cours d’investigation dans les essais cliniques.7
Immunothérapie en situation métastatique (stade III inopérable ou stade IV)
Immunothérapie anti-CTLA4
L’anti-CTLA4 ipilimumab a été la première immunothérapie à montrer un bénéfice dans le mélanome de stade III inopérable ou de stade IV. Le blocage du signal d’inhibition de CTLA4 avec son ligand, dans les organes lymphoïdes, permet de stimuler la réponse immunitaire antitumorale. L’étude comparant l’ipilimumab à la dose de 3 mg/kg en monothérapie à un vaccin antitumoral a été l’essai d’enregistrement pour ce médicament.2 L’ipilimumab, administré à la dose de 10 mg/kg toutes les trois semaines en association avec la chimiothérapie, a montré une augmentation de la survie médiane par rapport à la chimiothérapie seule (11,2 mois vs 9,1 mois), avec une réponse qui se maintenait à 1 an (47,3 %), 2 ans (28,5 %) et 3 ans (20,8 %).3 Ces résultats étaient similaires, mais avec une diminution de la toxicité, pour l’ipilimumab à la dose de 3 mg/kg.8 La toxicité immunomédiée de l’ipilimumab était cependant non négligeable : 56 % de toxicité de grade 3-4 (v. infra).
Immunothérapie anti-PD-1
Le développement de l’immunothérapie anti-PD-1 a débuté en 2014 avec le nivolumab et le pembrolizumab. Ces deux anticorps monoclonaux, en bloquant le signal d’inhibition des lymphocytes par les cellules tumorales, permettent également de stimuler la réponse immunitaire antitumorale.
Le pembrolizumab, administré à la dose de 10 mg/kg toutes les 2 à 3 semaines, a montré une supériorité par rapport à l’ipilimumab (4 injections à la dose de 3 mg/kg toutes les 3 semaines), que ce soit en termes de survie globale (74,1 %, 68,1 % et 58,2 % respectivement à 1 an) ou de survie sans progression (réduction du risque de récidive de 42 % quel que soit le schéma d’injection par rapport à l’ipilimumab). Les taux de réponse au traitement étaient respectivement de 33,7 %, 32,9 % contre seulement 11,9 %.4
Le nivolumab a montré une supériorité par rapport à la chimiothérapie par dacarbazine, avec des taux de réponse de 40 % versus 13,9 %. La survie médiane chez les patients traités par nivolumab était de 37,5 mois versus 11,2 mois chez les patients traités par chimiothérapie.5
Ces deux anticorps anti-PD-1 sont indiqués en première intention dans le mélanome métastatique. Ils ont l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en doses fixes de 240 mg toutes les 2 semaines ou 480 mg toutes les 4 semaines pour le nivolumab et 200 mg toutes les 3 semaines ou 400 mg toutes les 6 semaines pour le pembrolizumab.
Le pembrolizumab, administré à la dose de 10 mg/kg toutes les 2 à 3 semaines, a montré une supériorité par rapport à l’ipilimumab (4 injections à la dose de 3 mg/kg toutes les 3 semaines), que ce soit en termes de survie globale (74,1 %, 68,1 % et 58,2 % respectivement à 1 an) ou de survie sans progression (réduction du risque de récidive de 42 % quel que soit le schéma d’injection par rapport à l’ipilimumab). Les taux de réponse au traitement étaient respectivement de 33,7 %, 32,9 % contre seulement 11,9 %.4
Le nivolumab a montré une supériorité par rapport à la chimiothérapie par dacarbazine, avec des taux de réponse de 40 % versus 13,9 %. La survie médiane chez les patients traités par nivolumab était de 37,5 mois versus 11,2 mois chez les patients traités par chimiothérapie.5
Ces deux anticorps anti-PD-1 sont indiqués en première intention dans le mélanome métastatique. Ils ont l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en doses fixes de 240 mg toutes les 2 semaines ou 480 mg toutes les 4 semaines pour le nivolumab et 200 mg toutes les 3 semaines ou 400 mg toutes les 6 semaines pour le pembrolizumab.
Association anti-PD-1 et anti-CTLA4
L’association nivolumab (anti-PD-1) et ipilimumab (anti-CTLA4) est actuellement la combinaison donnant, en situation métastatique, les taux de réponse les plus élevés : de 57,6 % versus 43,7 % pour le nivolumab seul et 19 % pour l’ipilimumab seul.9 En 2019, l’actualisation des données à 5 ans montrait que la médiane de survie n’était pas atteinte pour la combinaison ipilimumab et nivolumab, contre 36,9 mois pour le nivolumab seul et 19,9 mois pour l’ipilimumab seul.6
En cas de métastases cérébrales, cette double immunothérapie donne également les meilleurs taux de réponses, notamment chez les patients asymptomatiques (57 % de réponse intracérébrale, dont 26 % de réponse complète et 30 % de réponse partielle).10
Bien que cette association semble être la plus efficace, les toxicités immunomédiées, plus fréquentes et plus graves qu’avec la monothérapie anti-PD-1, peuvent en limiter l’utilisation (v. infra).
En cas de métastases cérébrales, cette double immunothérapie donne également les meilleurs taux de réponses, notamment chez les patients asymptomatiques (57 % de réponse intracérébrale, dont 26 % de réponse complète et 30 % de réponse partielle).10
Bien que cette association semble être la plus efficace, les toxicités immunomédiées, plus fréquentes et plus graves qu’avec la monothérapie anti-PD-1, peuvent en limiter l’utilisation (v. infra).
Patients en réponse complète et arrêt de l’immunothérapie
Une méta-analyse des trois principaux essais cliniques d’immunothérapie en situation métastatique a confirmé le caractère durable de la rémission chez les patients en réponse complète, avec 82 % et 89 % des patients toujours vivants à 5 ans après traitement par double immunothérapie et anti-PD-1 respectivement.11
Selon les recommandations de l’European Society for Medical Oncology (ESMO),12 l’arrêt de l’immunothérapie peut être proposé après l’obtention d’une rémission complète confirmée par deux imageries corps entier à 3 mois d’intervalle (tomodensitométrie couplée à la tomographie à émission de positons [TEP-TDM] préférentiellement) après un traitement d’au moins 6 mois (tableau 2 ).13
Selon les recommandations de l’European Society for Medical Oncology (ESMO),12 l’arrêt de l’immunothérapie peut être proposé après l’obtention d’une rémission complète confirmée par deux imageries corps entier à 3 mois d’intervalle (tomodensitométrie couplée à la tomographie à émission de positons [TEP-TDM] préférentiellement) après un traitement d’au moins 6 mois (
Toxicité de l’immunothérapie
L’immunothérapie peut entraîner des effets indésirables, immunomédiés, reproduisant parfois les symptômes des maladies auto-immunes ou auto-inflammatoires, correspondant à une dérégulation de la réponse immune. Ceux-ci peuvent toucher tous les organes ou tissus. Ils sont plus fréquents et plus graves avec la double immunothérapie. Certains effets indésirables sont fréquemment retrouvés :14
– les colites immunomédiées sont plus fréquentes avec la double immunothérapie, de l’ordre de 13 % versus 2 % sous anti-PD-1 en monothérapie. Un traitement par corticostéroïdes est habituellement suffisant, mais le recours aux anti-tumor necrosis factor alpha (TNFα) peut être nécessaire dans les formes sévères ; c’est la principale toxicité responsable d’arrêt de traitement ;
– parmi les toxicités endocriniennes, l’atteinte thyroïdienne est fréquente, de l’ordre de 15 %, (hypothyroïdie souvent précédée d’une phase d’hyperthyroïdie) et plutôt associée aux anti-PD-1 qu’aux anti-CTLA4. L’atteinte hypophysaire est plus rare (< 5 %), et celle du pancréas endocrine responsable de diabète insulinodépendant est exceptionnelle. Ces toxicités nécessitent une surveillance attentive du bilan endocrinien sous traitement (bilan thyroïdien, cortisol et glycémie à jeun). Ces effets indésirables sont irréversibles et justifient une hormonothérapie substitutive à vie. Ils ne contre-indiquent habituellement pas la poursuite du traitement ;
– les effets secondaires cutanés sont fréquents (15-25 %) sous anti-PD-1, anti-CTLA4 ou avec l’association. Les plus fréquents sont les éruptions (psoriasiforme ou eczématiforme), le prurit et des dépigmentations vitiligoïdes. La présence de ces dernières est habituellement associée à une bonne réponse au traitement ;15
– parmi les autres effets indésirables, l’asthénie est fréquente et probablement plurifactorielle ; des toxicités neurologiques, pulmonaires, hématologiques, ophtalmologique, ORL, musculaires et cardiaques ont été rapportées.
Le lien entre la présence d’effets indésirables et une bonne réponse au traitement est parfois retrouvé, mais cela est controversé, car la plupart des études ne prennent pas en compte le biais lié au temps de suivi : plus un patient répond et survit longtemps, plus il a de risque de développer un effet secondaire par rapport à un patient qui ne répond pas au traitement et chez qui on interrompt l’immunothérapie rapidement.16, 17 Ce qui est très encourageant, c’est que, lorsqu’une réponse tumorale est obtenue chez un patient, cette réponse se maintient en dépit d’un arrêt du traitement pour cause de toxicité.6
– les colites immunomédiées sont plus fréquentes avec la double immunothérapie, de l’ordre de 13 % versus 2 % sous anti-PD-1 en monothérapie. Un traitement par corticostéroïdes est habituellement suffisant, mais le recours aux anti-tumor necrosis factor alpha (TNFα) peut être nécessaire dans les formes sévères ; c’est la principale toxicité responsable d’arrêt de traitement ;
– parmi les toxicités endocriniennes, l’atteinte thyroïdienne est fréquente, de l’ordre de 15 %, (hypothyroïdie souvent précédée d’une phase d’hyperthyroïdie) et plutôt associée aux anti-PD-1 qu’aux anti-CTLA4. L’atteinte hypophysaire est plus rare (< 5 %), et celle du pancréas endocrine responsable de diabète insulinodépendant est exceptionnelle. Ces toxicités nécessitent une surveillance attentive du bilan endocrinien sous traitement (bilan thyroïdien, cortisol et glycémie à jeun). Ces effets indésirables sont irréversibles et justifient une hormonothérapie substitutive à vie. Ils ne contre-indiquent habituellement pas la poursuite du traitement ;
– les effets secondaires cutanés sont fréquents (15-25 %) sous anti-PD-1, anti-CTLA4 ou avec l’association. Les plus fréquents sont les éruptions (psoriasiforme ou eczématiforme), le prurit et des dépigmentations vitiligoïdes. La présence de ces dernières est habituellement associée à une bonne réponse au traitement ;15
– parmi les autres effets indésirables, l’asthénie est fréquente et probablement plurifactorielle ; des toxicités neurologiques, pulmonaires, hématologiques, ophtalmologique, ORL, musculaires et cardiaques ont été rapportées.
Le lien entre la présence d’effets indésirables et une bonne réponse au traitement est parfois retrouvé, mais cela est controversé, car la plupart des études ne prennent pas en compte le biais lié au temps de suivi : plus un patient répond et survit longtemps, plus il a de risque de développer un effet secondaire par rapport à un patient qui ne répond pas au traitement et chez qui on interrompt l’immunothérapie rapidement.16, 17 Ce qui est très encourageant, c’est que, lorsqu’une réponse tumorale est obtenue chez un patient, cette réponse se maintient en dépit d’un arrêt du traitement pour cause de toxicité.6
Immunothérapie en situation adjuvante
L’immunothérapie adjuvante par anti-PD-1 (pembrolizumab ou nivolumab) est indiquée après chirurgie ganglionnaire ou d’une métastase en transit, c’est-à-dire se localisant entre la cicatrice du mélanome et le premier relais ganglionnaire (stade III), ou après exérèse d’une métastase à distance (stade IV réséqué).
L’administration de pembrolizumab pendant 1 an a démontré une réduction du risque de récidive de l’ordre de 41 % par rapport au placebo18 (actualisation à 3,5 ans de suivi, ESMO, 2020). Bien que disposant de l’AMM aux États-Unis, l’ipilimumab n’est pas indiqué en monothérapie en situation adjuvante en France du fait des risques de toxicité.
L’administration de pembrolizumab pendant 1 an a démontré une réduction du risque de récidive de l’ordre de 41 % par rapport au placebo18 (actualisation à 3,5 ans de suivi, ESMO, 2020). Bien que disposant de l’AMM aux États-Unis, l’ipilimumab n’est pas indiqué en monothérapie en situation adjuvante en France du fait des risques de toxicité.
En pratique
L’immunothérapie a considérablement modifié l’histoire naturelle du mélanome. Elle est désormais indiquée en première intention dans le traitement du mélanome au stade métastatique mais également en situation adjuvante après chirurgie ganglionnaire (stade III) ou d’une métastase à distance (stade IV).
La combinaison anti-PD1 + anti-CTLA4 semble être le traitement le plus efficace à l’heure actuelle, toutefois, en raison de sa toxicité, il ne doit être discuté que chez des patients en bon état général, sans métastase cérébrale symptomatique et avec peu de comorbidités. Actuellement, cette combinaison n’est pas remboursée par la sécurité sociale chez les patients dont le mélanome est muté BRAF compte tenu de la disponibilité d’un traitement alternatif (thérapies ciblées anti-BRAF et anti-MEK). Il faut espérer que cette situation évolue rapidement car les thérapies ciblées ont une durée d’action limitée et il paraît tout à fait justifié de pouvoir proposer la double immunothérapies même en cas de mutation de BRAF.
L’avènement de l’immunothérapie dans le mélanome ouvre de nombreuses perspectives, comme le traitement néo-adjuvant (avant chirurgie ganglionnaire ou d’une métastase à distance : stades III et IV) ou adjuvant dans les stades précoces à haut risque de récidive (stades II).
La combinaison anti-PD1 + anti-CTLA4 semble être le traitement le plus efficace à l’heure actuelle, toutefois, en raison de sa toxicité, il ne doit être discuté que chez des patients en bon état général, sans métastase cérébrale symptomatique et avec peu de comorbidités. Actuellement, cette combinaison n’est pas remboursée par la sécurité sociale chez les patients dont le mélanome est muté BRAF compte tenu de la disponibilité d’un traitement alternatif (thérapies ciblées anti-BRAF et anti-MEK). Il faut espérer que cette situation évolue rapidement car les thérapies ciblées ont une durée d’action limitée et il paraît tout à fait justifié de pouvoir proposer la double immunothérapies même en cas de mutation de BRAF.
L’avènement de l’immunothérapie dans le mélanome ouvre de nombreuses perspectives, comme le traitement néo-adjuvant (avant chirurgie ganglionnaire ou d’une métastase à distance : stades III et IV) ou adjuvant dans les stades précoces à haut risque de récidive (stades II).
Références
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Dans cet article
Résumé
L’immunothérapie, en inhibant les points de contrôle (« checkpoints ») immunitaire, stimule la réponse antitumorale. Elle a considérablement modifié la prise en charge du mélanome et d’autres cancers. Les anticorps monoclonaux anti-PD-1, seuls ou en association aux anti-CTLA4, ont permis d’obtenir des taux de réponse et de survie globale largement supérieurs à la chimiothérapie. La toxicité, immunomédiée, est plus fréquente et plus grave avec l’association anti-PD-1 et anti-CTLA4, qui semble aussi être le traitement le plus efficace actuellement dans le mélanome métastatique. L’immunothérapie adjuvante par anti-PD-1 a également démontré son efficacité en prévention d’une récidive dans les mélanomes de stade III ou IV opérés. Des études sont en cours pour évaluer ce traitement en situation néo-adjuvante et dans les mélanomes localisés à haut risque de récidive (stades II) avec des résultats prometteurs.