Le myélome multiple est une hémopathie maligne qui reste à ce jour incurable ; cependant, le pronostic a été considérablement amélioré au cours des 10 dernières années grâce notamment à l’utilisation de nouvelles molécules, tant en première ligne de traitement qu’en rechute. La survie médiane actuelle varie entre 6 et 10 ans selon l’âge des patients au moment du diagnostic. Plusieurs clas- ses thérapeutiques sont à notre disposition et, au sein de celles-ci, des molécules de nouvelle génération sont apparues récemment. Ces principales classes théra-eutiques sont (tableaux 1 à 3) : les corticoïdes, les agents alkylants (melphalan, cyclophosphamide et benda- mustine), les inhibiteurs du protéasome (bortézomib, carfilzomib et ixazomib), les immunomodulateurs (thalidomide, lénalidomide et pomalidomide), les inhibiteurs d’histone désacétylase (panobinostat). De plus, le démembrement des mécanismes de pathogenèse tumorale, des voies de signalisation et des interactions existantes entre les cellules tumorales et leur micro-environnement ouvre la voie à de nouvelles thérapeutiques « ciblées ». Leur développement s’accélère, avec principalement les anticorps monoclonaux anti-CD38 (daratumumab, isatuximab) et anti-SLAMF7 (élotuzumab).
Une fois leur efficacité démontrée chez les patients en rechute et/ou réfractaires, ces nouvelles molécules devraient rapidement trouver leur place en première ligne. Ces molécules pourront ainsi être utilisées en bi-, tri-, voire quadrithérapies, permettant l’obtention d’une meilleure réponse hématologique et ainsi augmenter la survie sans progression mais aussi la survie globale des patients. Le choix de ces associations dépend de l’âge du patient et de ses éventuelles comorbidités, des caractéristiques propres de la maladie (cytogénétique, atteinte extra-médullaire) ainsi que de la phase de traitement du myélome (première ligne, première ou énième rechute).
Les nouveaux critères de traitement1 (critères CRAB) ont été définis précédemment, et lorsqu’un patient satisfait à l’un de ceux-ci au moins, la chimiothérapie doit être initiée. L’âge et l’état général du patient au moment de la prise en charge initiale de sa maladie restent les éléments déterminants du choix du traitement. En 2018, pour un patient de moins de 66 ans sans comorbidité importante, les fortes doses de melphalan suivies d’une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques représentent la phase essentielle du traitement de première ligne. Cette autogreffe doit être précédée d’une phase dite d’induction et suivie d’une phase de consolidation et de maintenance. Pour les patients plus âgés ou non éligibles à cette autogreffe du fait de comorbidités trop importantes, une chimiothérapie moins intensive est proposée.
Une fois leur efficacité démontrée chez les patients en rechute et/ou réfractaires, ces nouvelles molécules devraient rapidement trouver leur place en première ligne. Ces molécules pourront ainsi être utilisées en bi-, tri-, voire quadrithérapies, permettant l’obtention d’une meilleure réponse hématologique et ainsi augmenter la survie sans progression mais aussi la survie globale des patients. Le choix de ces associations dépend de l’âge du patient et de ses éventuelles comorbidités, des caractéristiques propres de la maladie (cytogénétique, atteinte extra-médullaire) ainsi que de la phase de traitement du myélome (première ligne, première ou énième rechute).
Les nouveaux critères de traitement1 (critères CRAB) ont été définis précédemment, et lorsqu’un patient satisfait à l’un de ceux-ci au moins, la chimiothérapie doit être initiée. L’âge et l’état général du patient au moment de la prise en charge initiale de sa maladie restent les éléments déterminants du choix du traitement. En 2018, pour un patient de moins de 66 ans sans comorbidité importante, les fortes doses de melphalan suivies d’une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques représentent la phase essentielle du traitement de première ligne. Cette autogreffe doit être précédée d’une phase dite d’induction et suivie d’une phase de consolidation et de maintenance. Pour les patients plus âgés ou non éligibles à cette autogreffe du fait de comorbidités trop importantes, une chimiothérapie moins intensive est proposée.
Traitement des patients de novo, éligibles à l’intensification thérapeutique
Les patients, lors du diagnostic, sont séparés selon leur éligibilité à l’intensification thérapeutique (principalement selon l’âge, les comorbidités, voire les facteurs pronostiques). Pour les patients éligibles à l’intensification, le melphalan à haute dose (200 mg/m2) suivi d’une autogreffe de cellules souches périphériques est le traitement de référence de première ligne depuis plus de 25 ans, et représente une étape essentielle dans le traitement du myélome multiple. Le traitement intensif améliore les taux de réponse et la durée de réponse. Le degré de réduction tumorale est corrélé à la survie sans progression et à la survie globale. Ainsi, l’obtention d’une réponse complète ou mieux (phénotypique ou moléculaire) doit être l’objectif essentiel du traitement du sujet « jeune » afin d’améliorer la survie sans progression, le pronostic et, pourquoi pas, de guérir certains patients. L’obtention au minimum d’une très bonne réponse partielle (very good partial response [VGPR] = réduction de plus de 90 % du composant monoclonal) est un critère de survie sans progression améliorée. Avec l’arrivée des associations triples comportant un inhibiteur du protéasome, la dexaméthasone et un immunomodulateur, les excellents taux de réponse − avec des médianes de survie sans progression sans précédent en rechute et maintenant en première ligne − mettent au défi la place de l’autogreffe. Pratiquement tous les groupes coopérateurs ont soulevé cette question dans leurs essais.
Le traitement de première ligne se décompose classiquement en trois étapes : l’induction, l’intensification et la consolidation/entretien.
Le traitement de première ligne se décompose classiquement en trois étapes : l’induction, l’intensification et la consolidation/entretien.
Phase d’induction
Elle permet de réduire la masse tumorale avant l’intensification thérapeutique et de recueillir les cellules souches périphériques. Le melphalan doit être évité afin de préserver les cellules souches. Le traitement d’induction de référence en France à ce jour est l’association borté- zomib, thalidomide et dexaméthasone (VTD). Quatre essais thérapeutiques prospectifs ont confirmé sa supériorité face à la chimiothérapie classique, à l’association bortézomib et dexaméthasone (VD) ou thalidomide et dexaméthasone (TD) seul et récemment à l’association bortézomib, cyclophosphamide et dexaméthasone (VCD).2-6 Ce schéma permet d’obtenir plus de 90 % de réponses avec de très bons taux de réponses complètes et de très bonnes réponses partielles (réduction de plus de 90 % du composant monoclonal), et ce rapidement (1,5 mois). Globalement quatre schémas d’induction sont utilisés dans le monde, associant avec le bortézomib et la dexaméthasone : soit le thalidomide (VTD) ou le lénalidomide (VRD), soit le cyclophosphamide (VCD), soit de la doxorubicine (PAD). L’association VRD a également fait l’objet de deux études de l’Intergroupe francophone du myélome (IFM)7, 8 avec des taux de très bonnes réponses partielles (réduction de plus de 90 % du composant monoclonal) ou mieux à pratiquement 50 % après trois cycles d’induction, et se majorent à chaque étape du programme.
L’association du thalidomide et du lénalidomide à la déxaméthasone et/ou aux chimiothérapies augmente de 2 à 3 fois le risque de thrombose veineuse profonde. Les incidences sont très variables d’un protocole à l’autre mais justifient l’utilisation d’une prophylaxie antithrombotique systématique (héparine de bas poids moléculaire à dose préventive recommandée).
L’association du thalidomide et du lénalidomide à la déxaméthasone et/ou aux chimiothérapies augmente de 2 à 3 fois le risque de thrombose veineuse profonde. Les incidences sont très variables d’un protocole à l’autre mais justifient l’utilisation d’une prophylaxie antithrombotique systématique (héparine de bas poids moléculaire à dose préventive recommandée).
Phase d’intensification
Le melphalan à haute dose (200 mg/m2) est le pivot du traitement de première ligne chez les patients éligibles. Les données majeures de l’essai IFM/DFCI confortent le rôle essentiel de l’intensification thérapeutique avec autogreffe en complément d’une triple association (VRD) en induction et en consolidation. Les patients recevaient ensuite un traitement d’entretien par lénalidomide pendant 1 an. L’association intensification et VRD permet d’obtenir de meilleurs taux de réponse, avec 88 % de très bonne réponse partielle (réduction de plus de 90 % du composant monoclonal) ou, mieux, contre 78 % (p = 0,001), et des réponses plus profondes avec 80 % de maladie résiduelle négative contre 65 % chez les patients en réponse complète. L’excellent taux de réponse dans le bras « autogreffe » se traduit par un bénéfice en termes de survie sans progression (critère principal de l’étude). Avec un suivi médian de 39 mois depuis la randomisation, la survie sans progression à 4 ans est de 47 % contre 35 % (p < 0,001), avec une réduction du risque de rechute de 30 %. Cet avantage est présent dans tous les sous-groupes, y compris en cas de cytogénétique à haut risque. La survie globale à 4 ans est supérieure à 80 % dans chaque bras, et un suivi plus long sera nécessaire pour mettre en évidence un avantage de survie globale. À ce jour, les tentatives d’amélioration du conditionnement ont le plus souvent majoré les toxicités sans accroître les taux de réponse ou la survie.
Phases de consolidation et d’entretien
Elle a pour objectif d’augmenter la profondeur de la réponse post-greffe, d’obtenir une réponse moléculaire et « métabolique » et de maintenir cette réponse, permettant ainsi d’améliorer la survie sans progression. Le traitement post-intensification pourrait avoir plus d’impact que l’induction.9
L’essai IFM 2005-02 avait évalué l’intérêt du lénalidomide en consolidation pendant 2 mois à 25 mg puis en entretien (contre placebo) à 10-15 mg/j. Le lénalidomide augmente la profondeur de la réponse et allonge considérablement la survie sans progression (46 vs 24 mois).10 Une méta-analyse des différents essais de maintenance par le lénalidomide rapporte également une amélioration de la survie globale.11 L’association bortézomib-dexaméthasone-thalidomide (VTD) ou bortézomib-dexaméthasone-lénalidomide (VRD) serait la plus intéressante en consolidation post-greffe afin d’obtenir une réduction de la maladie résiduelle, et ce quelle que soit la réponse à l’induction à ce schéma. En effet, le groupe italien a observé 22 % de réponse complète moléculaire après un traitement de consolidation par VTD et une survie globale à 8 ans à 72 % pour ces patients en maladie résiduelle négative12. Dans l’essai IFM 2009, 88 % des patients sont en très bonne réponse partielle (réduction de plus de 90 % du composant monoclonal) ou mieux, et 80 % obtiennent une maladie résiduelle négative en cytométrie de flux. Les résultats de la partie américaine four- niront des informations sur la durée optimale du trai- tement d’entretien par lénalidomide après greffe : 1 an, 2 ans ou jusqu’à progression ?
L’essai IFM 2005-02 avait évalué l’intérêt du lénalidomide en consolidation pendant 2 mois à 25 mg puis en entretien (contre placebo) à 10-15 mg/j. Le lénalidomide augmente la profondeur de la réponse et allonge considérablement la survie sans progression (46 vs 24 mois).10 Une méta-analyse des différents essais de maintenance par le lénalidomide rapporte également une amélioration de la survie globale.11 L’association bortézomib-dexaméthasone-thalidomide (VTD) ou bortézomib-dexaméthasone-lénalidomide (VRD) serait la plus intéressante en consolidation post-greffe afin d’obtenir une réduction de la maladie résiduelle, et ce quelle que soit la réponse à l’induction à ce schéma. En effet, le groupe italien a observé 22 % de réponse complète moléculaire après un traitement de consolidation par VTD et une survie globale à 8 ans à 72 % pour ces patients en maladie résiduelle négative12. Dans l’essai IFM 2009, 88 % des patients sont en très bonne réponse partielle (réduction de plus de 90 % du composant monoclonal) ou mieux, et 80 % obtiennent une maladie résiduelle négative en cytométrie de flux. Les résultats de la partie américaine four- niront des informations sur la durée optimale du trai- tement d’entretien par lénalidomide après greffe : 1 an, 2 ans ou jusqu’à progression ?
Vers un traitement adapté au risque ?
Malgré des taux de réponse plus importants et surtout plus profonds se traduisant par un allongement de la survie sans progression, aucun programme à ce jour n’a permis d’améliorer drastiquement le pronostic des patients à haut risque cytogénétique (délétion 17p, t[4 ;14], t[14.16], anomalies du 1, trisomie 21…) et un score pronostique international (ISS) II-III. Les associations triples avec un inhibiteur du protéasome (bortézomib ou carfilzomib) et un immunomodulateur (lénalidomide ou pomalidomide) pourraient modifier le pronostic de ces patients dans un programme de double intensifi- cation (consensus IMWG). Un traitement intensif mais surtout prolongé est indispensable.
Et l’allogreffe ?
Bien que l’effet « graft versus myeloma » (effet GVM) soit démontré dans le myélome multiple, les stratégies d’allogreffe à conditionnement myéloablatif ne sont pratiquement plus employées car seuls 5 à 10 % des patients sont éligibles et surtout la mortalité liée à la transplantation est trop élevée. L’allogreffe à conditionnement atténué pourrait avoir une place en travaillant sur les conditionnements et surtout sur l’immunomo- dulation post-greffe. Ainsi, les stratégies d’allogreffe à ce jour ne sont proposées que dans le cadre de protocoles.
Traitement des patients de novo, non éligibles à l’intensification thérapeutique
Depuis 2017, l’association lénalidomide-dexaméthasone (Rd) est un des traitements standard des patients non éligibles à l’autogreffe. L’étude de phase III FIRST/MM020 qui comparait l’association melphalan-prednisone- thalidomide (MPT) à l’association lénalidomide-dexaméthasone pour 18 mois ou l’association lénalidomide- dexaméthasone jusqu’à progression (appelé « Rd continu ») a démontré un gain de survie globale et survie sans progression dans le bras « Rd continu ».13 Cette association s’administre par voie orale et de manière mensuelle. Avec des adaptations de doses, ce schéma de traitement peut être administré même chez les patients de plus de 75 ans. L’autre schéma thérapeutique standard est l’association bortézomib-melphalan-dexaméthasone (VMP) : l’étude randomisée de phase III VISTA montrait un gain de survie globale et survie sans progression dans le bras « VMP » par rapport au bras « MP ».14 L’association bortézomib-cyclophosphamide-dexaméthasone (VCD) est aussi largement utilisée.
Il n’y a pas de données comparant l’une ou l’autre de ces attitudes thérapeutiques, ainsi le choix du traitement initial sera guidé par de nombreux facteurs : l’administration de l’association lénalidomide-dexaméthasone est orale, alors que le bortézomib est administré par voie sous-cutanée et nécessite le plus souvent une structure hospitalière (hôpital de jour, hospitalisation à domicile) ; le melphalan et le lénalidomide nécessitent des adaptations de doses en cas d’insuffisance rénale et sont donc souvent moins utilisés en cas d’insuffisance rénale sévère. Enfin, le choix doit également tenir compte du souhait du patient.
D’importantes études de phase III sont actuellement en cours, testant des associations triples comme le daratumumab-RD, l’élotuzumab-RD, l’ixazomib-RD ou le daratumumab-VMP. Enfin, l’adjonction du bortézomib au Rd (lénalidomide-dexaméthasone) semble augmenter le taux de réponse, la survie sans progression et la survie globale chez des patients âgés non fragiles.15
Enfin, l’âge limite pour être éligible à l’autogreffe reste en débat : certaines équipes proposent les traitements intensifs au-delà de 66 ans pour les patients les plus « en forme ». À l’ère de ces nouvelles molécules et diverses combinaisons de chimiothérapies, une analyse fine de l’âge physiologique du patient et de toutes ses comorbidités est essentielle, et l’aide du médecin gériatre souvent nécessaire : il est important d’aller vers un traitement « à la carte ».
Il n’y a pas de données comparant l’une ou l’autre de ces attitudes thérapeutiques, ainsi le choix du traitement initial sera guidé par de nombreux facteurs : l’administration de l’association lénalidomide-dexaméthasone est orale, alors que le bortézomib est administré par voie sous-cutanée et nécessite le plus souvent une structure hospitalière (hôpital de jour, hospitalisation à domicile) ; le melphalan et le lénalidomide nécessitent des adaptations de doses en cas d’insuffisance rénale et sont donc souvent moins utilisés en cas d’insuffisance rénale sévère. Enfin, le choix doit également tenir compte du souhait du patient.
D’importantes études de phase III sont actuellement en cours, testant des associations triples comme le daratumumab-RD, l’élotuzumab-RD, l’ixazomib-RD ou le daratumumab-VMP. Enfin, l’adjonction du bortézomib au Rd (lénalidomide-dexaméthasone) semble augmenter le taux de réponse, la survie sans progression et la survie globale chez des patients âgés non fragiles.15
Enfin, l’âge limite pour être éligible à l’autogreffe reste en débat : certaines équipes proposent les traitements intensifs au-delà de 66 ans pour les patients les plus « en forme ». À l’ère de ces nouvelles molécules et diverses combinaisons de chimiothérapies, une analyse fine de l’âge physiologique du patient et de toutes ses comorbidités est essentielle, et l’aide du médecin gériatre souvent nécessaire : il est important d’aller vers un traitement « à la carte ».
Soins de support
Hypercalcémie
Une hyperhydratation du patient est indispensable, associée à une corticothérapie à fortes doses et à un biphosphonate intraveineux (zolédronate ou pami- dronate). L’initiation d’une chimiothérapie antimyélomateuse est également indispensable.
Lésions osseuses
Il a été montré que l’administration de biphosphonates prévient et réduit le nombre d’événements osseux. Le zolédronate (ou pamidronate) intraveineux est recommandé mensuellement, surtout chez les patients ayant des lésions osseuses, pour une durée de 1 à 2 ans. En cas d’importantes lésions ostéolytiques, la vertébroplastie (ou cimentoplastie) peut être proposée, de même qu’une irradiation focale : effet antalgique rapide et consolidation. Dans de rares cas, une intervention chirurgicale peut être indiquée devant une lésion menaçante ou instable.
Risque infectieux
Il reste une des premières causes de morbi-mortalité. L’utilisation d’une antibioprophylaxie notamment dirigée contre le pneumocoque reste controversée, cependant, l’amoxicilline peut être proposée. En cas d’utilisation de fortes doses de corticoïdes, la prophylaxie anti-Pneumocystis jiroveci est, en revanche, recommandée (cotrimoxazole), de même que la prévention des réactivations du virus varicelle-zona par aciclovir en cas de chimiothérapies par bortézomib, carfilzomib ou ixazomib. La vaccination contre le pneumocoque, Haemophilus ou la grippe est probablement moins efficace durant les phases de chimiothérapie, mais elle peut être recommandée, si possible avant l’initiation des traitements ou à distance des chimiothérapies (en post-autogreffe, par exemple), ainsi que chez les patients ayant un myélome multiple indolent non encore traité. Enfin, en cas d’infections bactériennes récidivantes et sévères, et en présence d’une hypogammaglobulinémie relative, l’utilisation prophylactique des immunoglobulines polyvalentes est indiquée (par voie intraveineuse ou sous-cutanée).
Traitement du myélome en rechute
Le myélome multiple est caractérisé par une forte propension à la rechute. Les traitements de première ligne des sujets jeunes et âgés sont maintenant bien codifiés, et les avancées thérapeutiques récentes ont permis d’augmenter la survie globale et la survie sans progression des patients. Cependant, la problématique du traitement en situation de rechute reste d’actualité et il n’existe pas de consensus clairement défini. De nouvelles molécules sont à la disposition des cliniciens. La stratégie thérapeutique est évaluée au cas par cas et discutée lors de réunions de concertation pluridisciplinaire et en interaction avec le patient.
Définition de la rechute
On différencie la rechute biologique de la rechute dite clinique.
La rechute biologique est définie par un doublement du composant monoclonal de façon asymptomatique sur deux prélèvements espacés de 2 mois pour des valeurs de référence supérieures à 5 g/L ou lors de 2 mesures consécutives, de toute augmentation du taux sérique de protéine monoclonale supérieure à 10 g/L, ou de la protéine monoclonale urinaire supérieure à 500 mg/24 h, ou des chaînes légères libres supérieures à 200 mg/L (et un ratio anormal de chaînes légères libres) ou augmentation de 25 %.
La rechute clinique correspond à la présence d’un ou plusieurs paramètres suivants : apparition d’un nouveau plasmocytome dans les tissus mous ou de lésions osseuses à l’imagerie, augmentation de la taille des plasmocytomes existants ou des lésions osseuses de plus de 50 % (et d’au moins 1 cm), hypercalcémie, baisse de l’hémoglobine (telle que définie au diagnostic), dysfonction rénale (de novo ou récurrente) ou hyperviscosité nécessitant une intervention thérapeutique.
Une rechute ne signifie pas systématiquement l’indication à la reprise d’un traitement en urgence. Dans le cas des rechutes uniquement biologiques, la surveillance rapprochée clinique et biologique peut être proposée.
La rechute biologique est définie par un doublement du composant monoclonal de façon asymptomatique sur deux prélèvements espacés de 2 mois pour des valeurs de référence supérieures à 5 g/L ou lors de 2 mesures consécutives, de toute augmentation du taux sérique de protéine monoclonale supérieure à 10 g/L, ou de la protéine monoclonale urinaire supérieure à 500 mg/24 h, ou des chaînes légères libres supérieures à 200 mg/L (et un ratio anormal de chaînes légères libres) ou augmentation de 25 %.
La rechute clinique correspond à la présence d’un ou plusieurs paramètres suivants : apparition d’un nouveau plasmocytome dans les tissus mous ou de lésions osseuses à l’imagerie, augmentation de la taille des plasmocytomes existants ou des lésions osseuses de plus de 50 % (et d’au moins 1 cm), hypercalcémie, baisse de l’hémoglobine (telle que définie au diagnostic), dysfonction rénale (de novo ou récurrente) ou hyperviscosité nécessitant une intervention thérapeutique.
Une rechute ne signifie pas systématiquement l’indication à la reprise d’un traitement en urgence. Dans le cas des rechutes uniquement biologiques, la surveillance rapprochée clinique et biologique peut être proposée.
Stratégie thérapeutique
Après un traitement de première ligne, le choix de la stratégie thérapeutique la plus adaptée est fondamental. Le myélome multiple étant une maladie très hétérogène, le profil clinique et biologique des rechutes est extrêmement variable. De nombreux paramètres sont à prendre en considération afin de choisir le traitement de rechute : l’état général du patient, son âge, son autonomie et ses comorbidités ; l’analyse des traitements antérieurement reçus (les classes des molécules utilisées, les éventuels effets indésirables survenus, la durée et la qualité des réponses thérapeutiques antérieures) ; les caractéristiques de la maladie à la rechute : son agressivité, la cinétique d’évolutivité, l’état de l’hématopoïèse et de la fonction rénale.
Plusieurs options sont à considérer : une deuxième intensification thérapeutique suivie d’une autogreffe selon la disponibilité de cellules souches thérapeutiques peut être proposée pour des patients âgés de moins de 65 ans, en bon état général, ayant bien répondu, et durablement, à une première intensification thérapeutique (en général, rechute plus de 2 ans après une première autogreffe). Toutefois, une polychimiothérapie avant et après cette autogreffe est nécessaire pour contrôler la maladie, pouvant associer inhibiteurs du protéasome, immunomodulateurs, agents alkylants, corticothérapie. Le retraitement par une molécule déjà utilisée en première ligne est une possibilité en cas de réponse initiale prolongée et en l’absence d’effet indésirable. Quel que soit l’âge du patient, les objectifs du traitement de la première rechute sont les mêmes qu’en première ligne, à savoir l’amélioration de la survie via l’obtention d’une réponse la plus profonde et durable possible. Chez les patients âgés, si les objectifs sont identiques, une adaptation compte tenu de la fragilité de certains d’entre eux est toutefois nécessaire.
En 2016, des essais de phase III ont permis la validation de nouveaux médicaments dans le contexte de rechute : le daratumumab, anticorps monoclonal anti-CD 38 (antigène fortement exprimé par les plasmocytes), le carfilzomib, inhibiteur du protéasome de deuxième génération par voie intraveineuse, et l’ixazomib, inhibiteur du protéasome administré par voie orale.
La tendance actuelle, depuis l’émergence de traitements plus efficaces et mieux tolérés, est de prolonger la durée des traitements, voire de les poursuivre jusqu’à la prochaine rechute. Cette évolution vient de la constatation que le maintien d’une réponse durable est corrélé à une meilleure survie.
Plusieurs options sont à considérer : une deuxième intensification thérapeutique suivie d’une autogreffe selon la disponibilité de cellules souches thérapeutiques peut être proposée pour des patients âgés de moins de 65 ans, en bon état général, ayant bien répondu, et durablement, à une première intensification thérapeutique (en général, rechute plus de 2 ans après une première autogreffe). Toutefois, une polychimiothérapie avant et après cette autogreffe est nécessaire pour contrôler la maladie, pouvant associer inhibiteurs du protéasome, immunomodulateurs, agents alkylants, corticothérapie. Le retraitement par une molécule déjà utilisée en première ligne est une possibilité en cas de réponse initiale prolongée et en l’absence d’effet indésirable. Quel que soit l’âge du patient, les objectifs du traitement de la première rechute sont les mêmes qu’en première ligne, à savoir l’amélioration de la survie via l’obtention d’une réponse la plus profonde et durable possible. Chez les patients âgés, si les objectifs sont identiques, une adaptation compte tenu de la fragilité de certains d’entre eux est toutefois nécessaire.
En 2016, des essais de phase III ont permis la validation de nouveaux médicaments dans le contexte de rechute : le daratumumab, anticorps monoclonal anti-CD 38 (antigène fortement exprimé par les plasmocytes), le carfilzomib, inhibiteur du protéasome de deuxième génération par voie intraveineuse, et l’ixazomib, inhibiteur du protéasome administré par voie orale.
La tendance actuelle, depuis l’émergence de traitements plus efficaces et mieux tolérés, est de prolonger la durée des traitements, voire de les poursuivre jusqu’à la prochaine rechute. Cette évolution vient de la constatation que le maintien d’une réponse durable est corrélé à une meilleure survie.
Perspectives
De nombreux protocoles sont en cours afin d’évaluer de nouvelles molécules ou thérapies cellulaires dans le myélome en rechute. Citons pour exemple un inhibiteur de la voie de l’apoptose (bcl-2), un inhibiteur sélectif de l’exportation nucléaire ou des nouveaux anticorps monoclonaux anti-CD 38 ou anti-BCMA. Dans cet arsenal thérapeutique, la conception d’antigènes chimériques reconnaissant spécifiquement les cellules tumorales est pourvoyeuse d’un grand espoir.
LE DÉFI DES PATIENTS RÉFRACTAIRES
Le traitement du myélome multiple s’est, d’année en année, affiné au vu des résultats des essais thérapeutiques. Ces stratégies ont permis à la fois d’améliorer la survie globale et la survie sans progression mais aussi la qualité de vie des patients. Toutefois, certains patients restent réfractaires à ces traitements, et il s’agit d’un défi à relever pour les prochaines années.
Références
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3. Moreau P, Avet-Loiseau H, Facon T, et al., Bortezomib plus dexamethasone versus reduced-dose bortezomib, thalidomide plus dexamethasone as induction treatment before autologous stem cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2011;118:5752-8.
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6. Moreau P, Hulin C, Macro M, et al. Bortezomib, thalidomide and dexamethasone (VTD) is superior to bortezomib, cyclophosphamide and dexamethasone (VCD) prior to autologous stem cell transplantation for patients with de novo multiple myeloma. Results of the prospective IFM 2013-04 trial. Blood 2016;127:2569-74.
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Dans cet article
Résumé
Le myélome multiple est encore actuellement une maladie incurable, mais les progrès thérapeutiques des dernières années ont révolutionné sa prise en charge et permis d’améliorer le pronostic. Le traitement de première ligne des patients les plus jeunes repose indiscutablement sur l’intensification thérapeutique avec autogreffe de cellules souches périphériques. Les phases d’induction et surtout de consolidation sont complémentaires dans ce programme intensif visant à obtenir une réponse profonde et durable. Les associations triples inhibiteur du protéasome-immunomodulateur-dexaméthasone sont le traitement de référence. L’entretien par le lénalidomide va certainement devenir incontournable dans un futur proche : sa durée reste cependant encore à définir. Pour les patients âgés, les associations VMP (bortézomib-melphalan-dexaméthasone) et Rd (lénalidomide-dexaméthasone faible dose) sont validées, et le choix à discuter au cas par cas. En rechute, les combinaisons de plusieurs médicaments sont également la règle.