Tumeurs du poumon, primitives et secondaires

Le cancer bronchique primitif est une maladie fréquente, au pronostic sévère et de découverte souvent tardive, le plus souvent secondaire à une exposition tabagique.

Le cancer bronchique primitif est le troisième cancer le plus fréquent en France, le premier en termes de mortalité. En 2015, l’Institut national de veille sanitaire (InVS) estime l’incidence et la mortalité à plus de 45 000 nouveaux cas et 30 000 décès par an, en augmentation chez les femmes. Le pic d’incidence chez l’homme se situe entre 70 et 74 ans, quand chez la femme il existe un plateau entre 50 et 80 ans. La proportion de non-fumeurs augmente, soit environ 11 %. Le pronostic tous stades confondus reste sombre, avec 17 % de survie à 5 ans.

Fumée de tabac
Le tabagisme est le premier facteur de risque de cancer bronchique primitif, responsable de 8 cancers sur 10. Il existe une relation dose-effet entre l’importance du tabagisme (1 paquet par jour pendant 1 an = 1 paquet-année ou PA) et le risque de survenue d’un cancer bronchique primitif, mais la durée du tabagisme impacte plus fortement encore ce risque. Le tabagisme passif augmente également le risque de 20 à 30 %. Le sevrage tabagique réduit lentement le risque mais sans retour au niveau de base si l’arrêt est tardif.

L’exposition professionnelle à un carcinogène serait présente dans 15 % des cancers bronchiques primitifs. Leur reconnaissance peut donner droit à une réparation au titre des maladies professionnelles.
L’amiante est le principal carcinogène professionnel, interdit en France depuis 1997. De nombreux métiers sont concernés (www.inrs.fr).
D’autres facteurs carcinogènes sont confirmés : silice, métaux, hydrocarbures aromatiques polycycliques, rayonnements ionisants, etc.

L’âge est un facteur de risque indépendant de cancer bron­chique primitif. Les cancers bronchiques primitifs sont également plus fréquents en cas d’exposition au radon, de fibrose pulmonaire, de bronchopneumopathie chronique obstructive, d’antécédent de tuberculose pulmonaire ou de cancer ORL ou œsophagien. La fumée de cannabis pourrait favoriser la survenue de cancer bronchique primitif chez les gros fumeurs.

Tabagisme
Il constitue un enjeu de santé publique majeur car il est accessible à la prévention primaire. Une fois le cancer présent, le sevrage diminue les complications et améliore la qualité de vie, la tolérance et l’efficacité des traitements anticancéreux et le risque de rechute ou de second cancer lié au tabac.

Ils doivent être soustraits ou faire l’objet de moyens de protection collectifs et individuels.

Le dépistage par scanner faible dose chez les patients fumeurs de 55 à 74 ans (actifs ou sevrés depuis moins de 15 ans et avec un tabagisme d’au moins 30 PA), associé systématiquement à une prise en charge tabacologique, a montré un intérêt en termes de réduction de la mortalité. Il est n’est pas encore mis en place en France.

La classification histologique de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) de 2015 est la référence. On distingue deux grands types histologiques :
les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC), représentant 85 % des cas, eux-mêmes divisés en plusieurs catégories :
. les cancers bronchiques non à petites cellules non épidermoïdes (adénocarcinomes : 40-50 %, carcinomes à grandes cellules : 5-10 %, autres : 5-10 %), avec ou sans anomalie moléculaire d’intérêt thérapeutique ;
. les cancers bronchiques non à petites cellules épidermoïdes (20-25 %) ;
le cancer bronchique à petites cellules (CBPC) : 15 % des cas.
Les adénocarcinomes ont un développement plus souvent périphérique. Ils peuvent présenter des anomalies moléculaires donnant lieu à un traitement spécifique par thérapie ciblée : mutation activatrice de l’epidermal growth factor receptor (EGFR) dans 12 % des cas, réarrangement EML4-ALK dans 5 % des cas, réarrangement de ROS1 dans 2 % des cas.
Les carcinomes épidermoïdes ont un développement plus souvent proximal, souvent sous forme d’opacités à centre nécrotique. Ces sont des tumeurs bourgeonnantes pouvant obstruer la lumière bronchique et provoquer des hémoptysies.
Les cancers bronchiques à petites cellules ont un développement près des voies aériennes proximales et dans le médiastin, entraînant une compression extrinsèque des bronches et des organes médiastinaux. Ils s’accompagnent plus fréquemment de syndromes paranéoplasiques.

Signes cliniques
Formes asymptomatiques
Elles représentent 25 % des cas. Le plus souvent, il s’agit d’une découverte radiologique fortuite d’un nodule pulmonaire. La probabilité a priori de malignité du nodule repose sur :
le caractère récent ou non de l’opacité (clichés antérieurs) ;
l’âge du patient ;
l’existence de facteurs de risque éventuels de cancer (tabac ou amiante) ;
des critères radiologiques de malignité.
Cette probabilité a priori est modulée lors de l’étape diagnostique d’imagerie.
Formes symptomatiques
Le plus souvent, les cancers bronchiques primitifs sont découverts à un stade avancé, en raison de la survenue tardive des symptômes et de leur caractère aspécifique. Tout symptôme respiratoire nouveau ou non résolutif chez un patient tabagique doit attirer l’attention.
Symptômes respiratoires non spécifiques (tableau 1) : il peut s’agir de toux, dyspnée, infections à répétition, hémoptysie, wheezing. S’ils sont inhabituels ou persistants, ces symptômes justifient la réalisation d’un scanner thoracique.
Symptômes liés à l’extension loco-régionale (tableau 1) : il s’agit le plus souvent d’une atteinte médiastinale ou pleuropariétale :
dysphonie par paralysie de la corde vocale gauche par compression du nerf récurrent gauche dans la loge aorto-pulmonaire ;
syndrome cave supérieur : associant comblement des creux sus-claviculaires, œdème en pèlerine, turgescence des veines jugulaires et des membres supérieurs, bouffissure et cyanose du visage, puis circulation collatérale thoracique antérieure et supérieure, parfois associé à une thrombose cave supérieure ;
syndrome de Pancoast-Tobias : il associe des douleurs scapulaires avec une irradiation de type C8-D1, un syndrome de Claude-Bernard-Horner (myosis, ptosis, énophtalmie) et une lyse de l’arc postérieur de la première ou deuxième côte. Il est secondaire à une tumeur de l’apex pulmonaire envahissant le dôme pleural, le plexus brachial, le ganglion stellaire sympathique et l’arc postérieur costal.
Signes liés à la dissémination métastatique : les métastases les plus fréquentes concernent le cerveau (crises convulsives, signe de focalisation, syndrome d’hypertension intracrânienne), les surrénales (douleur abdominale ou lombaire), le foie (hépatomégalie, douleur abdominale), le squelette osseux (douleur, fractures, hypercalcémie), le poumon et la plèvre.
Symptômes généraux et syndromes paranéoplasiques (tableau 2) : une altération de l’état général (tableau 3) est souvent présente : asthénie, anorexie, amaigrissement. Une pathologie thrombo­embolique peut également révéler le cancer.
Les syndromes paranéoplasiques précèdent parfois de plusieurs mois le diagnostic. Leur évolution est en général parallèle à la tumeur, mais ils peuvent être irréversibles. Les plus fréquents sont :
l’hippocratisme digital ;
l’ostéoarthropathie hypertrophiante pneumique de Pierre-Marie  qui associe une polyarthrite douloureuse symétrique des poignets, des chevilles et des genoux, un hippocratisme digital avec un élargissement en baguette de tambour des extrémités des doigts et des troubles vasomoteurs des mains. La radiographie des os longs note des appositions périostées hyperfixantes en scintigraphie ;
le syndrome de Schwartz-Bartter ou syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH) qui associe une hyponatrémie et une augmentation de l’osmolarité urinaire, responsables de troubles neurologiques allant de la brady­psychie jusqu’au coma ;
l’hypercalcémie par sécrétion de parathormone-like (différente de l’hypercalcémie secondaire à une ostéolyse) ;
la fièvre paranéoplasique (diagnostic d’élimination).

Radiographie thoracique standard
De nombreuses anomalies peuvent exister au niveau parenchy­mateux, médiastinal, pleural ou osseux. Une radiographie ancienne peut apporter la preuve de l’évolutivité.
Tomodensitométrie (TDM)
En cas de suspicion de cancer, on réalise d’emblée une TDM thoracique et cérébrale. Au niveau thoracique, l’acquisition doit être spiralée avec injection de produit de contraste, comporter une série en fenêtre médiastinale avec coupes abdominales hautes (foie, surrénales) et une série en fenêtre parenchymateuse avec des coupes millimétriques.
En cas de nodule pulmonaire isolé, la probabilité de malignité augmente avec la taille, les contours irréguliers et spiculés ou lobulés, l’absence de calcifications et l’évolutivité (le temps de doublement pouvant varier de 7 jours à plus d’un an).
Les nodules en verre dépoli persistants ou avec une zone de condensation révèlent souvent un adénocarcinome bronchique débutant.
La TDM aide au choix de la méthode de prélèvement en précisant la localisation, ainsi qu’au choix du traitement en précisant le stade selon la classification TNM (tableau 4).
Tomographie par émission de positons (TEP)
La TEP-TDM est utile pour :
caractériser un nodule pulmonaire, la valeur prédictive négative pour un nodule solide ≥ 8 mm étant excellente ;
évaluer le statut ganglionnaire : en cas de tumeur potentiellement résécable, la TEP-TDM a une excellente valeur prédictive négative. En cas d’hypermétabolisme, une documentation histo­logique est nécessaire si un impact thérapeutique est attendu ;
confirmer la résécabilité, en éliminant des localisations extrathoraciques asymptomatiques ;
aider à la délinéation du champ d’irradiation en cas de radiothérapie.
Il existe des faux positifs en cas de pathologie infectieuse ou inflammatoire, et des faux négatifs en cas de nodule solide inférieur à 8 mm ou de nodule en verre dépoli quelle qu’en soit la taille ou pour les tumeurs carcinoïdes. Ce n’est pas un examen performant pour l’exploration cérébrale. En cas de maladie multi­métastatique d’emblée en TDM, la TEP n’est pas systématique.
Imagerie par résonance magnétique (IRM)
L’IRM peut être utile pour préciser la présence ou non de métastases cérébrales. Dans le cadre d’une tumeur de l’apex avec syndrome de Pancoast-Tobias, elle précise l’extension vertébrale pour discuter la chirurgie.

Fibroscopie bronchique souple
Elle permet de visualiser la filière ORL et l’arbre bronchique jusqu’aux niveaux sous-segmentaires. Sous anesthésie locale ou sédation vigile, à jeun, peuvent être réalisés des biopsies des lésions bronchiques et étagées, un brossage à visée cyto­logique, un lavage bronchique ou broncho-alvéolaire, des biopsies transbronchiques et/ou une ponction cytologique ganglionnaire à l’aiguille. Elle est surtout contributive dans les tumeurs proximales.
L’écho-endoscopie bronchique permet de réaliser des biopsies de tumeurs accolées à la trachée ou aux grosses bronches, ou d’adénopathies médiastinales pour effectuer un diagnostic ou un bilan d’extension ganglionnaire.
Ponction-biopsie transpariétale à l’aiguille
Réalisée sous anesthésie locale et guidage TDM ou échographique, elle est utile pour des nodules et masses périphériques. La principale complication est le pneumothorax.
Chirurgie
La médiastinoscopie, à visée diagnostique, permet d’explorer des adénopathies médiastinales fixantes en TEP-TDM.
La thoracoscopie, à visée diagnostique, permet d’explorer la plèvre et les nodules pulmonaires périphériques. Elle nécessite parfois la mise en place d’un repère sous guidage radiologique (harpon).
La vidéo-thoracotomie, à visée diagnostique et parfois thérapeutique chez un patient opérable avec forte probabilité de cancer, permet de réaliser une lobectomie ou une résection atypique et un curage ganglionnaire.
Choix de la technique de prélèvement
Le choix de la technique dépend :
des comorbidités : une fibroscopie bronchique peut être contre- indiquée ou organisée en réanimation en cas d’insuffisance respiratoire ; une ponction-biopsie transpariétale doit être discutée en fonction du risque de pneumothorax chez un patient atteint d’emphysème ayant une fonction respiratoire limitée ;
de la localisation tumorale :
. une lésion centrale est explorée en fibroscopie bronchique ;
. une lésion périphérique est explorée par ponction-biopsie transpariétale ou par vidéo-thoracoscopie ;
. en cas d’atteinte médiastinale, une fibroscopie avec biopsies à l’aiguille, une écho-endoscopie ou une médiastinoscopie peuvent être réalisées .
Quand la lésion semble inaccessible avec une probabilité élevée de cancer, une thoracotomie exploratrice avec examen extemporané peut être indiquée, qui est suivie de l’exérèse chirurgicale si nécessaire.
Biologie moléculaire
La recherche d’anomalies génétiques d’intérêt thérapeutique – à savoir mutations du gène EGFR, réarrangement impliquant ALK et réarrangement impliquant ROS1 – doit être systématique pour tous les cancers bronchiques non à petites cellules non épidermoïdes. Elle peut se faire sur la tumeur ou sur une métastase, ou encore par une prise de sang sur l’ADN ou les cellules tumorales circulantes (« biopsies liquides »). Les prélèvements sont envoyés par le laboratoire d’anatomopathologie dans l’une des 28 plateformes labellisées par l’INCa.
La recherche d’altérations génétiques n’intervenant qu’après les examens d’histologie, il est primordial d’avoir un maximum de matériel tumoral disponible. L’incidence de ces mutations étant plus élevée chez les non-fumeurs, les femmes, les adénocarcinomes et les patients asiatiques, il faut les rechercher avec insistance dans ces situations.
D’autres altérations doivent être recherchées pour discuter l’accès à des essais thérapeutiques : réarrangement de cMET, mutations des gènes KRAS, BRAF, PI3KCA ou insertion HER2.

Ce bilan vise à préciser le caractère opérable ou non du cancer bronchique primitif. La non-opérabilité peut être liée à :
une extension tumorale locorégionale ou métastatique ;
une insuffisance fonctionnelle respiratoire incompatible avec une amputation pulmonaire ;
une comorbidité ;
rarement, au refus du patient.
L’appréciation de l’état général, de l’état nutritionnel et des comorbidités est indispensable.
Bilan d’extension
Il repose sur l’endoscopie bronchique, la TDM thoracique avec coupes abdominales hautes et cérébrale, la TEP-TDM, afin d’établir le TNM puis le stade du cancer.
On distingue le cTNM fondé sur les données cliniques et radiologiques et le pTNM fondé sur les données anatomopathologiques.
L’exploration d’un épanchement pleural par ponction ou biopsie est nécessaire.
Bilan d’opérabilité
Ce bilan est réalisé si un acte chirurgical est envisagé selon la classification cTNM. On apprécie alors :
l’état général (indice de performance de l’OMS), le degré d’amaigrissement ;
les épreuves fonctionnelles respiratoires : le volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) postopératoire prédit doit être supérieur à 30 % du VEMS théorique et le coefficient de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) peu altéré ;
si nécessaire, l’épreuve d’effort (calcul de la VO²max) et/ou une scintigraphie pulmonaire de ventilation-perfusion aident à la décision ;
l’état cardiovasculaire, dont l’électrocardiogramme.
Une kinésithérapie respiratoire, l’optimisation du traitement bronchodilatateur et le sevrage tabagique complet sont préconisés dans les semaines précédant la chirurgie.

Le médecin doit suivre les principales mesures destinées aux patients dans les Plans cancer. La présentation du dossier en réunion de concertation pluridisciplinaire, la consultation d’annonce du diagnostic et du projet thérapeutique avec remise d’un plan personnalisé de soins, et la proposition d’accès aux soins de support d’emblée doivent être respectées et être conformes aux référentiels thérapeutiques.

Nodule pulmonaire
Le nodule pulmonaire solitaire est une lésion inférieure à 3 cm. La probabilité de cancer dépend principalement :
du terrain du patient (tabagisme, antécédent récent de cancer, âge plus avancé) ;
de la densité (solide, en verre dépoli ou mixte) ;
de la taille du nodule (plus grand diamètre) ;
des données d’imagerie (TDM thoracique et TEP).
Selon la probabilité « pré-test », pouvant être calculée grâce à des modèles mathématiques (www.chestx-ray.com), l’attitude diag­nostique et thérapeutique sera discutée en réunion de concertation pluridisciplinaire :
thoracoscopie avec examen extemporané plus ou moins exérèse carcinologique ;
complément d’investigation ;
surveillance par TDM thoracique régulière avec ou sans antibio­thérapie probabiliste préalable.

Cancers bronchiques non à petites cellules localisés (stades I et II)
Le traitement de référence est la chirurgie par lobectomie ou pneumonectomie avec curage ganglionnaire hilaire et médiastinal complet. Selon le statut T et N, une chimiothérapie adjuvante à base de platine sera discutée en réunion de concertation pluri­disciplinaire. La place de la radiothérapie médiastinale adjuvante n’est pas validée.
Une exérèse plus limitée peut se discuter en cas de fonction respiratoire limitée.
Si le patient est inopérable, âgé ou refuse l’intervention, une radiothérapie stéréotaxique ou un traitement par radiofréquence en cas de lésion isolée sont discutés.
Cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et potentiellement opérables (certains stades IIIA)
Si le patient est en bon état général (PS 0 ou 1), une chirurgie avec curage ganglionnaire suivie d’une chimiothérapie adjuvante à base de platine peut être retenue après discussion en réunion de concertation pluridisciplinaire. La place de la radiothérapie médiastinale adjuvante n’est pas validée. Une chimiothérapie néo-adjuvante peut être discutée.
Cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés et inopérables (certains stades IIIA et les stades IIIB)
Pour les patients de stade IIIA en mauvais état général ou avec un statut T ou N non compatible avec une résection, et pour les patients de stade IIIB, la radio-chimiothérapie concomitante est le traitement de référence. On peut proposer dans certains cas un traitement séquentiel, moins toxique, voire une chimiothérapie seule.
Cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques (stade IV)
Le traitement spécifique repose sur les médicaments anticancéreux (chimiothérapies cytotoxiques, thérapies ciblées, immuno­thérapie). Le choix des traitements dépend de l’histologie, de la biologie moléculaire, de l’état général du patient et de ses comorbidités.
Dans les rares cas de cancers bronchiques non à petites cellules avec métastase unique, le pronostic étant légèrement meilleur, un traitement curatif multimodal doit être discuté (chirurgie pulmonaire associée à la chirurgie d’une métastase surrénalienne, ou à une radiothérapie stéréotaxique d’une métastase unique, par exemple).
Dans certains cas, des soins palliatifs exclusifs sont proposés (altération majeure de l’état général).
Cancers bronchiques non à petites cellules (stade IV) avec mutation d’intérêt thérapeutique : le traitement de première ligne repose sur une thérapie ciblée orale par inhibiteur de tyrosine kinase (TKI), adapté à l’altération génétique identifiée (pour EGFR : erlotinib, géfitinib, afatinib. Pour ALK et ROS1 : crizotinib). Ce traitement est poursuivi jusqu’à progression radiologique et clinique, ou jusqu’à toxicité inacceptable.
Le traitement de seconde ligne diffère selon le type d’altération génétique :
en cas de mutation activatrice de l’EGFR, il faut rechercher une mutation de résistance T790M (présente dans 50 % des cas) : si elle est présente, traitement par thérapie ciblée orale par TKI de 3^e génération (osimertinib) ;
en cas de réarrangement de ALK : thérapie ciblée orale par TKI (céritinib) ;
en cas de réarrangement de ROS1 ou d’absence de mutation de résistance T790M pour EGFR ou en cas d’échec : une chimio­thérapie cytotoxique ou une immunothérapie seront envisagées.
Il faut noter que les standards de traitement dans ces types de cancer évoluent très rapidement et sont régulièrement mis à jour.
Cancers bronchiques non à petites cellules sans mutation d’intérêt théra­peutique : le traitement doit être adapté à l’âge, à l’état général et aux comorbidités du patient.
En première ligne, il repose sur la chimiothérapie cytotoxique par un doublet à base de sel de platine avec ou sans anti-angiogénique.
La chimiothérapie de maintenance est indiquée après 4 à 6 cycles d’induction si le patient est stable ou répond à la chimiothérapie. Elle consiste à poursuivre l’administration d’une des deux molécules de chimiothérapie jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’effets secondaires.
En seconde ligne, les possibilités à discuter en réunion de concertation pluridisciplinaire sont :
l’immunothérapie (à envisager en premier) ;
la chimiothérapie cytotoxique ;
la thérapie ciblée anti-EGFR (erlotinib).

En traitement de première ligne :
les stades localisés au thorax et incluables dans un champ d’irradiation sont traités par radiochimiothérapie concomitante ou séquentielle ;
les stades disséminés ne sont accessibles qu’à la chimiothérapie, associant un sel de platine avec l’étoposide, à raison de 6 cycles. Les taux de réponses sont plus élevés que pour les cancers bronchiques non à petites cellules, mais les rechutes sont extrêmement fréquentes.
En cas de réponse complète ou majeure après la chimiothérapie, une irradiation cérébrale prophylactique est discutée en réunion de concertation pluridisciplinaire.
Le traitement de deuxième ligne dépendra de la précocité de la récidive, avec soit la reprise de la chimiothérapie de première ligne, soit une mono-chimiothérapie par topotécan.

À tous les stades de la prise en charge seront pris en compte les symptômes de la maladie et ses conséquences, familiales, sociales, psychologiques et physiques, afin d’améliorer la qualité de vie et la tolérance aux traitements du patient. Les points essentiels sont la prise en charge de la douleur, de la dyspnée, de l’asthénie, des effets secondaires des traitements, le sevrage tabagique, l’aide sociale, le soutien psychologique, le support nutritionnel.

Dès la première ligne ou en cas d’échec des traitements validés, un essai thérapeutique pourra être proposé au patient.

Il n’existe pas de consensus concernant le suivi du patient traité pour un cancer bronchique. Pendant le traitement, une surveillance clinique (effets indésirables, poids) et biologique (hémogramme, ionogramme sanguin, créatininémie, bilan hépatique, ± calcémie et bilan martial ± bilan thyroïdien) est nécessaire à chaque cure, et une réévaluation par TDM (thorax ± cerveau) est réalisée tous les deux à trois mois.
Après le traitement :
la surveillance post-chirurgicale associe habituellement un suivi clinique et radiologique tous les six mois, pour une durée de cinq ans ;
hors prise en charge chirurgicale, la surveillance est réalisée tous les trois mois à six mois, au cas par cas ;
lors d’une prise en charge palliative sans traitement anticancéreux, une réévaluation clinique régulière est souhaitable.

Les tumeurs pulmonaires secondaires sont découvertes lors du bilan initial ou lors de la surveillance d’une tumeur primitive. Il peut s’agir par exemple d’un cancer de la sphère ORL, d’un cancer du sein, d’un cancer du rein ou du côlon. Ces métastases peuvent être asymptomatiques ou au contraire révéler la tumeur primitive.

Un antécédent de cancer doit faire évoquer l’hypothèse de l’origine secondaire des lésions pulmonaires. Celles-ci se présentent le plus souvent sous forme de nodules multiples de taille variable. La stratégie de prélèvement histologique reste la même que pour tout bilan d’opacité, mais sa mise en route doit être réfléchie selon l’impact thérapeutique attendu. Les marqueurs tumoraux peuvent ici être un élément d’orientation, pour les cancers du sein ou de la prostate, par exemple.

Le traitement se confond avec celui de la tumeur primitive : chimiothérapie, exérèse chirurgicale ou radiothérapie, etc. •