Usage extrahospitalier du protoxyde d’azote à visée récréative

Le protoxyde d’azote (N₂O) a été synthétisé pour la première fois en 1772 par Joseph Priestley. Ce gaz inhalé, inodore et incolore, a tout d’abord pris son essor en anesthésie après la découverte de ses propriétés analgésiques en 1799 par le chimiste anglais Humphry Davy. Par la suite, d’une part, son mélange équimolaire avec l’oxygène inhalé engendrant une sédation consciente a permis une prise en charge analgosédative du patient notamment en médecine d’urgence et, d’autre part, ses propriétés phy­sicochimiques ont permis son utilisation comme gaz propulseur de siphons alimentaires. Cependant, au vu de ses propriétés euphorisantes et de la banalisation des dangers de cette molécule, son usage a parfois été détourné à des fins récréatives en particulier par le personnel soignant.

Déjà en 1979, aux États-Unis, une équipe notait que 20 % des assistants médicaux et dentaires reconnaissaient avoir détourné l’utilisation médicale du protoxyde d’azote.¹ De plus, sa facilité de disponibilité (en vente libre en grande surface), son faible coût d’achat (environ 20 euros pour 50 cartouches de 65 mm x 18 mm contenant chacune 8 g de protoxyde d’azote conditionné sous pression, pouvant donner 4 L de gaz en atmosphère normobare dans un ballon de baudruche synthèse)² en font une drogue facile d’accès pour le reste de la population (fig. 1 et 2). Sur le plan épidémiologique, les pays limitrophes de la France comme le Royaume-Uni ont recensé une utilisation du protoxyde d’azote au cours de l’année 2013-2014 chez 2 % des adultes âgés de 16 à 59 ans et 8 % des 16 à 24 ans, faisant du protoxyde d’azote la deuxième drogue récréative la plus populaire après le cannabis dans cette population.³ Dans le même temps, une étude néerlandaise a mis en évidence que 70 % des « clubbers » avaient déjà consommé du protoxyde d’azote avec une prédominance pour la population jeune de cette catégorie (moins de 20 ans [75 %] et les jeunes adultes au début de la vingtaine [78 %]).⁴ En Belgique, le centre antipoison recense peu d’appels pour ce motif (19 depuis 2015 avec un pic d’appels entre 2017 et 2019), dû probablement à la banalisation de son usage. Or on constate que cette consommation problématique prend de l’ampleur au sein de la population adolescente et que ses ­méfaits sont peu médiatisés et/ou ­banalisés. Cela représente donc un enjeu de santé publique, auquel il faut sensibiliser le corps médical dans sa prise en charge préventive, diagnostique et thérapeutique.

Le mécanisme d’action d’analgo­sédation du protoxyde d’azote n’est pas encore bien compris à ce jour. Son action dépend de la dose : l’analgésie apparaît à partir d’une concentration inspirée de 10 %, l’amnésie à partir de 30 % et l’effet hypnotique à partir de 40 %.⁵ Son élimination est principalement pulmonaire, seuls 6 à 7 % sont éliminés par voie trans­cutanée.⁵ Le mécanisme d’action le plus souvent proposé concernant ses propriétés anesthésique et euphorisante consiste en une inhibition non compétitive des récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate) engendrant une inhibition des neurotransmetteurs glutamatergiques.⁵ Concernant sa propriété analgésique, le proto­xyde d’azote stimulerait le relargage d’opioïdes endogènes par activation des récepteurs opioïdes, agoniste partiel des récepteurs mu et kappa.⁵ Par ailleurs, le protoxyde d’azote engendre au niveau cellulaire une oxydation irréversible de l’ion cobalt de la cyanocobalamine (vitamine B₁₂). Pour rappel, l’homme est totalement dépendant de son apport exogène en vitamine B₁₂, car celle-ci n’est pas synthétisée par l’organisme. Son apport se fait via la nourriture d’origine animale. Ensuite, dans l’estomac, une liaison à la protéine transportrice secrétée par les cellules pariétales permet son absorption iléale. Son stockage hépatique et sa réserve ­totale dans le corps humain sont de l’ordre de 2 à 10 mg. L’apport journalier recommandé est de 2,4 µg/j chez l’adulte.⁶ Cette inactivation de la cyanocobalamine a donc pour conséquences : une impossibilité d’agir comme coenzyme dans la produc­tion de méthionine et finalement de S-adénosyl méthionine, ainsi que d’empêcher la conversion du méthylmalonyl en succinyl coenzyme A. Or ces deux voies métaboliques sont essentielles à la formation de myéline au sein du système nerveux central.^7-12 De plus, des rapports montrent que, mis à part ses fonctions de co-­enzyme, la vitamine B₁₂ influence la réponse inflammatoire via l’inter­leukine 6 (IL-6) et le tumor necrosis factor alpha (TNF-α), et agit sur la production de facteur de croissance (epidermal growth factor [EGF]).^13, 14
Depuis 2000, 18 publications ont ­rapporté 27 cas d’usage du protoxyde d’azote inhalé en extrahospitalier et en dehors de toute indication ­médicale (dont l’un « éliminé » de notre propos pour manque de données).^{3, 6-10, 15-24}

Les effets d’une consommation à court terme sont d’abord les effets psychotropes (euphorie, gloussements, distorsion du son et hallucinations légères) culminant après environ 20 secondes avant de diminuer rapidement et revenir à la normale dans les 2 minutes après l’arrêt de l’inhalation.⁵ À forte dose, le protoxyde d’azote devient, comme la kétamine, un anesthésique dissociatif avec une diminution du ressenti de la douleur et de conscience de l’environnement, ce qui peut engendrer un comportement stupide et donc des accidents. De plus, son effet peut être potentialisé par d’autres drogues consommées en même temps. Lorsqu’il est employé au moyen d’un ballon, les utilisateurs par cycles respiratoires répétés, dit « en vase clos », vont progressivement raréfier en oxygène le contenant du ballon et de telles manœuvres peuvent facilement conduire à une hypoxie et même à une asphyxie, étant donné que le protoxyde d’azote en concentration élevée (> 50 %) inhibe la réponse physiologique normale à l’hypoxie.³ Lors de cette inhalation prolongée, le protoxyde d’azote peut également engendrer une perte de conscience avec perte du réflexe de toux et de protection du larynx, un pneumothorax, un œdème aigu du poumon. Une autre conséquence de cette inhalation prolongée est liée au degré d’impureté du mélange du protoxyde d’azote ; cela peut conduire à une méthémoglobinémie.⁵ Un effet supplémentaire constaté localement au niveau du site d’inhalation est une gelure au point de contact car ce gaz propulseur est froid et conditionné sous haute pression. Les effets secondaires rapportés sont une dissociation, une vision trouble, une ataxie, des nausées et céphalées.²⁴
Quelques études humaines ont mis en évidence que le sévoflurane, le protoxyde d’azote, le propofol et la kétamine sont tous associés à des sentiments d’aimer et leurs effets psychotropes stimulent le système de récompense et engendrent une tolérance, ce qui conduit à une consommation répétée et donc à un certain degré de dépendance.^25-27
Outre les risques décrits ci-dessus pour une consommation isolée, une inhalation chronique peut engendrer des dommages à long terme sur la santé de l’individu. Le protoxyde d’azote, par son oxydation irréversible de la vitamine B₁₂, amène à une carence de celle-ci. Cela a pour conséquence une anémie mégaloblastique, une dysfonction du système reproducteur (impuissance, diminution de la fertilité et tératogénicité) et une myéloneuropathie sensitivomotrice. Cette myélo­neuropathie sensitivomotrice se carac­térise par une symptomatologie ascensionnelle (commençant aux membres inférieurs et progressant ensuite vers les membres supérieurs), accompagnée d’ataxie et d’une diminution de la sensibilité vibratoire et proprioceptive.⁵
La symptomatologie est variable en intensité, mais présente un caractère centripète (tableau 1). Il y a presque toujours une atteinte sensitive avec des dysesthésies (retrouvée dans 24 cas sur 25) et un déficit du sens vibratoire (retrouvé dans 10 cas sur 12). L’ataxie, lorsqu’elle est décrite, est aussi présente dans la plupart des cas (retrouvée dans 18 cas sur 19). L’atteinte motrice est altérée également (9 cas sur 25). Cette symptomatologie se manifeste après une consommation de doses conséquentes pendant quelques dizaines de jours voire des années.⁵ L’hétérogénéité de doses inhalées, lorsqu’elles sont mentionnées, montre qu’il est difficile de mettre en évidence une dose seuil menant à une symptomatologie. Car celle-ci est dépend de la réserve en vitamine B₁₂ propre à chaque individu. Le point commun des 26 cas (tableau 1) est une tendance à une consommation importante sur plusieurs semaines. Cependant, un patient ayant des facteurs de risque de réserve basse en vitamine B₁₂ (régime végétarien, ­résection gastrique) pourrait être symptomatique après une seule ­exposition.²⁸ Outre le danger de la consommation aiguë et chronique, des états délirants ont également été décrits à l’arrêt brutal de ce toxique.⁵
Le diagnostic différentiel de la myéloneuropathie sensitivomotrice comprend les causes infectieuses ­(virale dont l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine), auto-­immunes (anticorps antinucléaire, anticorps antineutrophile, anticorps anticardiolipine, anticorps aquaporine 4), toxiques (mercure), carentielles (la carence en cuivre due à une malabsorption ou une chélation par d’autres métaux), paranéoplasique, une éventuelle compression médullaire des cordons postérieurs de la moelle, sclérose en plaques et syndrome de POEMS (polyneuropathy, organomegaly endocrinopathy, M-protein, skin changes).¹⁰

D’un point de vue biologique, le protoxyde d’azote par son action oxydative, engendre une diminution de la concentration sanguine de vitamine B₁₂. Cette dernière ne peut alors pas jouer son rôle de coenzyme et engendre une augmentation de la concentration sanguine de l’homocystéine et de méthylmalonyl CoA. Ce dernier alors en excès est converti en acide méthylmalonique. Ces deux mesures (HCT et MMA) semblent être des indicateurs plus sensibles que le dosage de vitamine B₁₂.^10, 19, 29 Le dosage sanguin de vitamine B₁₂ est diminué dans 8 cas et normal dans 15 cas (tableau 2) ; celui de l’homocystéine (HCT), est augmenté dans 7 cas sur 8 et le dosage sanguin du méthylmalonyl CoA, est augmenté dans 6 cas sur 13. Une anémie mégaloblastique est ­parfois notée (7 cas). Cependant, l’anémie et la macrocytose sont ­souvent absentes chez les patients carencés en vitamine B₁₂ et ayant des symptômes neurologiques.^11, 21
D’un point de vue radiologique, l’imagerie par résonance magnétique* de la moelle épinière en phase T2 montre des hypersignaux au niveau des cordons postérieurs qui se propagent vers les cordons latéraux de la moelle cervical et ­thoracique haut, et sur plusieurs niveaux consécutifs.^10, 20 Cette atteinte typique est retrouvée dans 17 cas sur 21 décrits (tableau 2).
L’électromyographie met en évidence une polyneuropathie sensitivomotrice périphérique²⁹ lorsqu’elle est réalisée pour 16 cas (tableau 2). Les études électrophysiologiques montrent une atteinte des potentiels évoqués somesthésiques.³⁰

Comme toute intoxication, le premier traitement consiste en l’arrêt de l’agent responsable. Les effets psychotropes disparaissent dans les 2 minutes après l’arrêt de consommation. Ensuite, il faut prendre en charge les conséquences spécifiques dues au comportement irrationnel et aux accidents survenus lors de cet état dissociatif. La sédation et l’hypoxie peuvent être résolues par une assistance respiratoire.⁵ La survenue éventuelle d’une méthémo­globinémie, due aux impuretés présentes dans le mélange, est traitée par le bleu de méthylène. Les gelures de point de contact sont traitées par « cooling » immédiat à l’eau tiède.
La toxicité chronique résultant de l’oxydation de la vitamine B₁₂ et plus particulièrement son tableau de myéloneuropathie sensitivomotrice se traite par une supplémentation en vitamine B₁₂. Le schéma de supplémentation (tableau 2) diffère en doses, fréquence et durée dans les différents cas décrits. Leur point commun est une haute dose de vitamine B₁₂, intramusculaire pour la plupart. Deux rapports suggèrent que cette supplémentation en méthionine aide également à inverser la toxicité neurologique.^{9, 18} La méthionine peut agir comme un substrat pour la production de myéline avant la réactivation de la voie via la cyanocobalamine. Dans l’un des deux cas, la méthionine a été ­administrée à une dose de 1 000 mg par voie orale 3 fois par jour.⁹ Au vu du bon pronostic et du traitement peu compliqué, il s’avère essentiel de détecter rapidement l’impact du ­protoxyde d’azote sur la santé. La récupération ou l’amélioration du tableau clinique peut se produire en quelques semaines (tableau 2).

L’impact nocif du protoxyde d’azote à usage récréatif n’est pas à négliger et prend de l’ampleur. Celui-ci doit faire l’objet d’un recensement plus précis, d’une sensibilisation des acteurs de terrain au contact des populations-cibles de cette drogue. Au vu du bon pronostic et du traitement peu compliqué, il s’avère ­essentiel de détecter rapidement l’impact du protoxyde d’azote sur la santé et d’en assurer sa prévention et non sa banalisation.