Vaccination contre les infections à papillomavirus : données de pharmacovigilance

Les infections à papillomavirus sont les infections sexuellement transmissibles les plus répandues dans le monde. Elles concernent plusieurs sites anatomiques, en particulier le col de l’utérus, la vulve, le pénis, l’anus et l’oropharynx. Le risque, en cas d’infection persistante par des génotypes à haut risque, est la survenue de lésions précancéreuses et de cancers. Le vaccin nonavalent, Gar­dasil 9, protège contre les infections liées aux génotypes 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58 du papillomavirus ; les génotypes 6 et 11, dits à bas risque, sont responsables de condylomes, les autres, dits à haut risque, peuvent entraîner la survenue d’un cancer. En France, la vaccination contre les papillomavirus est recommandée depuis 2007. En 2019, elle était recommandée chez les adolescentes âgées de 11 et 14 ans (avec rattrapage jusqu’à 19 ans révolus), chez les hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes jusqu’à l’âge de 26 ans, et chez les personnes immunodéprimées des deux sexes dès l’âge de 9 ans et jusqu’à 19 ans. La recommandation d’une vaccination des garçons de 11 à 14 ans vient d’être décidée par la Haute Autorité de santé.
Depuis leur autorisation de mise sur le marché (AMM) en 2006 pour le vaccin quadrivalent Gardasil, et 2007 pour le vaccin bivalent Cervarix, les vaccins contre les papillomavirus ont été incriminés dans la survenue de diverses affections chroniques. Néanmoins, une seule association temporelle a été démontrée. De telles allégations ont suscité l’attention des médias et érodé la confiance du public dans la sécurité de ces vaccins en particulier. Les vaccins, comme tout médicament, peuvent entraîner la survenue d’effets indésirables. Dans la mesure où le vaccin est administré chez une personne en bonne santé pour la protéger contre une potentielle infection, les risques liés à la vaccination sont surveillés de la façon la plus exhaustive possible. On peut différencier la surveillance réalisée au cours des études cliniques conduites pour l’obtention de l’AMM de celle réalisée au cours des études observationnelles après la mise sur le marché.

Concernant les vaccins contre les papillomavirus, les effets indésirables les plus fréquemment observés au cours des essais cliniques sont comparables à ceux observés avec les autres vaccins : réaction au site d’injection (douleur, érythème, œdème) et réactions systémiques (fièvre, céphalées, vertiges, myalgie, arthralgie, symptômes gastro-intestinaux et fatigue). Comme c’est le cas pour la majorité des vaccins, des syncopes ont été décrites après l’administration du vaccin. Aucun événement indésirable grave imputable aux vaccins quadrivalent et bivalent n’a été identifié lors des essais cliniques. Pour le vaccin nonavalent, le taux d’effet indésirable grave imputable au vaccin était inférieur à 0,1 %.¹

Après obtention de l’AMM, la sécurité des vaccins fait l’objet d’une surveillance par le biais de systèmes de notification et d’études épidémiologiques ad hoc (c’est-à-dire des études reposant sur des données recueillies spécifiquement pour les besoins de la recherche). Ces études épidémiologiques permettent d’améliorer la capacité de repérer des événements rares non détectés lors des essais préalables à l’obtention de l’AMM. À ce jour, des cas d’affections chroniques survenues après vaccination contre les papillomavirus ont été notifiés en pharmacovigilance, mais les études de surveillance ont permis d’exclure un lien avec la vaccination.
En France, une étude cas-témoins conduite à partir d’un système d’information mis au point pour évaluer les risques d’événements rares ou retardés associés à l’utilisation de produits de santé en vie réelle a évalué 478 cas atteints de maladies auto-immunes (syndrome de Guillain-Barré, maladie démyélinisante du système nerveux central/sclérose en plaques, connectivite, diabète de type 1, thyroïdite auto-immune et purpura thrombocy­topénique idiopathique) appariés à 1 869 contrôles, permettant de mesurer la fréquence de survenue de ces affections chez les vaccinées et chez les non-vaccinées. Cette étude n’a révélé aucune augmentation du risque de maladie auto-immune chez les vaccinées comparativement aux non-vaccinées (toutes maladies auto-immunes confondues ou prises séparément).²

Plus récemment, une étude de cohorte réalisée sur des bases de données médico-administratives a été menée par l’Agence nationale de sécurité des médicaments et des produits de santé (ANSM) et l’Assurance maladie. Aucune augmentation du risque global de survenue de maladie auto-immune n’a été identifiée pour l’ensemble de ces 14 maladies auto-immunes (hazard ratio [HR] : 1,07 ; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,99-1,16). Une augmentation du risque a été observée pour le syndrome de Guillain-Barré (HR : 3,78 ; IC à 95 % : 1,79-7,98) et pour les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (HR : 1,18 ; IC à 95 % : 1,01-1,38). Cependant, les cas étaient identifiés sur les bases de données du programme de médica­lisation des systèmes d’information (PMSI) et n’ont pas pu être validés (par exemple par l’accès aux dossiers médicaux). De plus, les algorithmes utilisés pour identifier les cas n’avaient pas été préalablement validés dans la littérature scientifique.³
Contrairement à l’étude de l’ANSM mettant en évidence un risque accru de syndrome de Guillain-Barré, une étude britannique menée par la Public Health England – à ce jour, la plus grande étude évaluant le lien entre vaccination contre les papillomavirus et survenue de syndrome de Guillain-Barré – a évalué 100 jeunes femmes atteintes de ce syndrome au sein d’une population ayant reçu plus de 10 millions de doses de vaccin. Cette étude de type « self-controlled case series » (c’est-à-dire où le patient est son propre témoin, et donc avec ajustement implicite des facteurs de confusion) n’a pas montré d’augmentation du risque de survenue de syndrome de Guillain-Barré dans les 3 mois suivant la vaccination (risque relatif [RR] : 1,04 ; IC à 95 % : 0,47-2,28), ni dans les 6 ou 12 mois après la vaccination. Cette étude reposant sur des cas validés par des cliniciens conclut qu’un risque supérieur à 1 cas par million de doses pouvait être exclu.⁴
Une étude de cohorte réalisée sur une population de plus de 3 millions de femmes adultes (18 à 44 ans) danoises (n = 1 195 865) et suédoises (n = 1 930 925) a recherché l’association potentielle entre vaccination contre les papillomavirus et 45 pathologies auto-immunes et neurologiques. Dans cette étude de type « self-controlled case series », aucune augmentation du risque de survenue des événements d’intérêt n’a été mise en évidence, à l’exception de la maladie cœliaque au Danemark (RR : 1,56 ; IC à 95 % : 1,29-1,89), où cette maladie est sous-diagnostiquée. Les auteurs attribuent le sur-risque par la révélation très probable d’une maladie préexistante lors des visites de vaccination, comme préalablement décrit.⁵

Outre les études citées précédemment, les données issues d’études de cohorte en population couvrant plusieurs millions de personnes permettent d’évaluer la sécurité de la vaccination contre les papillomavirus. Ces études couvrent un large spectre d’effets indésirables potentiels, y compris la maladie thromboembolique veineuse, le syndrome douloureux régional complexe et l’insuffisance ovarienne prématurée. Le comité consultatif mondial pour la sécurité des vaccins de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), qui examine régulièrement les données disponibles sur la sécurité des vaccins, a indiqué dans une note de synthèse publiée en mai 2017 que « les données disponibles ne suscitent pas d’inquiétude quant à la sécurité des vaccins (HPV) ».¹ L’OMS a par ailleurs élaboré une fiche d’information sur les fréquences des effets indésirables des vaccins contre les papillomavirus, à partir d’une revue systématique spécifiquement commanditée*. Dans cette étude, les taux d’événements indésirables graves ont été calculés à partir, d’une part, d’un grand nombre d’essais contrôlés randomisés incluant plus de 72 000 sujets (filles et garçons d’âge divers) [tableau 1] et, d’autre part, de plusieurs études de cohorte de bonne qualité évaluant des événements spécifiques (tableau 2). Du fait de la non-standardisation des événements constitutifs d’un événement indésirable grave à travers les différents essais cliniques, cette fiche présente les taux calculés pour la survenue 1) d’un événement indésirable grave ; 2) d’une affection médicale signifi­cative et ; 3) de l’apparition d’une maladie chronique, en plus des événements spécifiques tels la sclérose en plaques et la maladie thrombo- embolique veineuse. Si cette fiche est principalement destinée aux décideurs et aux acteurs de santé publique, elle peut aussi aider les cliniciens à répondre aux préoccupations des parents concernant les effets indésirables des vaccins contre les papillomavirus.

En conclusion, les données concernant le vaccin contre les papillomavirus depuis sa commercialisation sont en faveur d’un bon profil de sécurité ne remettant pas en cause la politique vaccinale. À la fin du mois de juin 2019, envions 283 millions de doses de Gardasil et 63 millions de doses de Gardasil 9 ont été distribués au niveau mondial depuis leur mise sur le marché (Données fabricant, fin juin 2019). Une communication sur les effets indésirables à la fois claire et la plus précise possible est indispensable pour réduire l’hésitation à l’égard de cette vaccination et accroître la couverture vaccinale, qui reste faible en France. Seule une couverture vaccinale élevée peut permettre d’éliminer la circulation des génotypes vaccinaux et de réduire l’incidence des lésions précancéreuses comme cela est déjà observé dans les pays où la couverture vaccinale est élevée.