Vaccination contre les papillomavirus : arguments et preuves de son efficacité

Une infection par un papillomavirus humain (HPV) est nécessaire, même si elle n’est pas suffisante, au développement du cancer du col de l’utérus. Ainsi, la mise en place d’une prévention primaire par la vaccination contre les papillomavirus et secondaire par le dépistage virologique permet d’envisager l’éradication de ce cancer. Concernant la vaccination contre les papillomavirus, il n’est plus aujourd’hui concevable de remettre en cause son efficacité. En effet, le développement des vaccins antipapillomavirus a bénéficié d’une démarche scientifique fondée sur les preuves, depuis la recherche fondamentale sur la structure des pseudoparticules virales qui servent aujourd’hui d’agents vaccinaux, la démonstration de l’efficacité vaccinale dans des modèles animaux, les premières études d’efficacité chez l’homme suivies des grands essais cliniques, jusqu’au suivi de l’impact de cette vaccination en population (v. figure). L’objectif de cet article est de faire une synthèse des grandes étapes du développement des vaccins antipapillomavirus et de présenter les arguments et les preuves de leur efficacité.

Les papillomavirus sont de petits virus nus composés d’une capside virale constituée des deux protéines de structures L1 et L2 et d’un génome d’ADN double brin circulaire d’environ 8 000 paires de bases. Au début des années 1990, il a été démontré que la protéine majeure de capside L1, lorsqu’elle est exprimée seule in vitro dans divers modèles cellulaires (cellules d’insectes, levures), est capable de s’auto-assembler en pseudoparticules virales (virus-like particles [VLP]). Sur le plan morphologique, ces pseudoparticules virales ont une structure identique à la capside native du virus. Leur utilisation comme agents vaccinaux a été rapidement envisagée et l’immunisation d’animaux de laboratoire à l’aide de pseudoparticules virales a montré qu’elles induisaient de fortes réponses immunitaires humorales dirigées contre L1. Les anticorps produits avaient aussi une activité neutralisante, c’est-à-dire capables d’empêcher l’entrée des pseudoparticules virales dans des cellules en ciblant des épitopes conformationnels, une propriété essentielle pour protéger des infections naturelles.¹ Un intérêt majeur de l’utilisation de ces pseudoparticules comme agents vaccinaux est leur innocuité. En effet, elles ne contiennent pas d’ADN viral et par conséquent elles n’ont aucun pouvoir infectieux ni oncogène. L’utilisation de pseudoparticules virales à base de protéines L1 et L2 a aussi été évaluée. Si l’ajout de L2 permet d’obtenir une production plus importante de pseudoparticules virales, elle n’est pas essentielle à leur immunogénicité ni à l’induction d’anticorps neutralisants.

Il n’existe pas de modèle animal reproduisant l’histoire naturelle du cancer du col de l’utérus. Néanmoins, des lésions épithéliales cutanées ou muqueuses peuvent être induites expérimentalement chez le chien et le veau en les infectant par des papillomavirus spécifiques de ces espèces (papillomavirus oral canin [CoPV] et papillomavirus bovin [BPV]). Des lésions cutanées peuvent aussi être obtenues en appliquant le cottontail rabbit papillomavirus (CRPV) sur la peau de lapins. Il s’ensuit le développement de verrues cutanées pouvant persister et dégénérer en carcinome dans 50 % des cas. L’efficacité des pseudoparticules virales contre le développement de lésions épithéliales a principalement été évaluée chez le lapin et le chien en suivant globalement le même plan expérimental : une immunisation des animaux par deux ou trois injections de pseudoparticules virales à différentes concentrations, une infection expérimentale des animaux 2 à 3 semaines plus tard et un suivi de l’apparition-régression des lésions.
Un premier travail² a montré que la vaccination de chiens à l’aide de pseudoparticules virales de CoPV produites in vitro permettait de protéger 100 % des animaux contre le développement de lésions après inoculation expérimentale de CoPV. Ces auteurs ont aussi observé que la vaccination n’était plus efficace lorsque les pseudo-particules virales étaient au préalable traitées par un agent dénaturant. Cette observation confirme que la structure des pseudoparticules virales est essentielle à leur immunogénicité. En effet, des études antérieures avaient indiqué que l’utilisation de polypeptides dénaturés de L1 ne permettait pas une bonne immunisation. Par ailleurs, la vaccination des animaux par des pseudoparticules virales issues d’un papillomavirus humain (HPV 11) ne les protégeait pas contre les lésions induites par le virus canin, indiquant l’absence de protection croisée.² Un second travail conduit chez le lapin a aussi montré des résultats spectaculaires. La vaccination des animaux par trois injections de pseudoparticules virales de CRPV a permis de protéger la quasi-totalité des lapins contre le développement de verrues après inoculation des virus. Dans les rares cas où des verrues sont apparues, aucune n’a dégénéré en tumeur. En revanche, l’apparition de verrues persistantes et une progression de ces verrues en carcinomes ont été documentées chez les lapins non immunisés ou immunisés par des pseudoparticules virales dénaturées ou produites à partir de la protéines L1 du virus bovin.³ De façon intéressante, le transfert passif d’immunoglobulines purifiées de chiens ou de lapins immunisés par des pseudoparticules virales à des animaux naïfs les protégeait d’une infection expérimentale, confirmant le rôle des anticorps neutralisants dans l’efficacité de la vaccination. Enfin, la protection conférée par l’immunisation par les pseudoparticules virales de CRPV était prolongée dans le temps puisque les animaux vaccinés étaient protégés jusqu’à un an après immunisation.⁴

Au vu des résultats précliniques obtenus dans les modèles animaux, les pseudoparticules virales ont ensuite été testées chez l’Homme^*. La première étude date du début des années 2000. Il s’agissait d’un essai d’escalade de doses (10 et 50 µg) randomisé, en double aveugle contre placebo pour évaluer la sécurité et l’immunogénicité de pseudoparticules virales d’HPV 16.⁵ Les sujets volontaires ont été vaccinés par trois injections de pseudoparticules virales (0, 1 et 4 mois) en présence et en l’absence d’adjuvant. Aucune différence concernant la fréquence et la sévérité des effets indésirables n’a été observée entre les groupes vaccinés par les plus faibles doses et le placebo. Les effets secondaires, un peu plus marqués dans les groupes vaccinés avec la dose de 50 µg, étaient le plus souvent locaux (douleur au site d’injection), modérés et de courte durée. Alors qu’aucun sujet du groupe placebo n’a séroconverti, tous les sujets vaccinés par des pseudoparticules virales ont eu des titres importants en anticorps anti-HPV 16 dans le mois suivant la seconde injection. Le titre maximal d’anticorps a été mis en évidence 5 mois après la première injection avec un effet anamnestique. Par ailleurs, les sujets vaccinés en présence d’adjuvant avaient un taux d’anticorps supérieur à ceux vaccinés avec les pseudoparticules virales seules. Les anticorps générés (des immunoglobulines de type G [IgG]) étaient neutralisants, suggérant leur capacité à induire une protection contre les infections naturelles.⁵
À la même période, l’étude princeps de protection était menée chez 2 400 jeunes femmes de 16 à 23 ans. Il s’agissait d’une étude randomisée en double aveugle pour évaluer l’efficacité de l’immunisation (trois injections) par des pseudoparticules virales HPV 16 sur les infections transitoires (détection d’HPV 16 au niveau du col de l’utérus à une seule visite) et persistantes (détection d’HPV 16 à plusieurs visites) à HPV 16.⁶ Finalement, 1 523 jeunes femmes ont été suivies pendant 17 mois, 765 ayant reçu le placebo et 768 ayant reçu le vaccin. Seulement 6 sujets ont eu une infection transitoire dans le groupe « femmes vaccinées » contre 68 dans le groupe placebo. Aucune jeune femme vaccinée n’a finalement été infectée de façon persistante alors que 41 l’ont été dans le groupe placebo. Ainsi, l’efficacité vaccinale a été évaluée à 91 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 80-97) contre les infections transitoires et à 100 % (IC à 95 % : 90-100) contre les infections persistantes par HPV 16. Durant cette étude, 9 jeunes femmes ont développé une lésion de haut grade du col de l’utérus. Elles appartenaient toutes au groupe placebo.⁶
Deux vaccins ont ensuite été testés dans deux essais cliniques d’efficacité de grande ampleur ayant inclus près de 35 000 sujets (environ 18 000 pour chacun des deux essais cliniques) parmi lesquels la moitié a reçu un vaccin et l’autre moitié un placebo. Il s’agit des études PATRICIA, testant Cervarix, un vaccin bivalent fabriqué par GSK et ciblant les HPV 16 et 18 et FUTURE, évaluant Gardasil, un vaccin quadrivalent fabriqué par Merk et ciblant les HPV 16, 18, 6 et 11. Le principal critère d’évaluation clinique utilisé a été l’apparition d’une lésion de haut grade prouvée histologiquement et associée à HPV 16 ou 18. Pour le vaccin quadrivalent, un autre critère d’évaluation a été l’apparition de condylomes anogénitaux induits par les HPV 6 et 11. Après un suivi de 3 ans, les principaux résultats ont montré que l’efficacité vaccinale du vaccin bivalent était de 98,1 %,⁷ et celle du vaccin quadrivalent de 99 %⁸ en « per protocole ». Gardasil a aussi montré une efficacité de 99 % dans la prévention des condylomes anogénitaux associés à HPV 6 et 11.⁹ Aucun effet indésirable majeur n’a été rapporté dans ces essais. L’efficacité clinique des deux vaccins était étroitement liée à leur efficacité contre les infections par les papillomavirus ciblés, qu’elles soient transitoires ou persistantes. En 2014, une équipe a publié une revue de la littérature montrant que l’efficacité vaccinale restait optimale jusqu’à près de 10 années après la vaccination,¹⁰ suggérant qu’il ne serait probablement pas nécessaire d’effectuer une injection de rappel. En 2018, une revue systématique dans Cochrane, analysant les résultats de 26 essais cliniques ayant inclus près de 75 000 sujets, indiquait que la vaccination antipapillomavirus chez des jeunes femmes de 15 à 26 ans avait permis une réduction du nombre de lésions de haut grade ou plus (CIN2+) liées aux HPV 16 et 18 de 164 à 2/10 000.¹¹ Le risque d’effets indésirables n’était pas différent entre les groupes « vaccinées » et placebo.¹¹
Au-delà de la protection contre les lésions du col de l’utérus, la vaccination contre les papillomavirus a démontré une excellente efficacité (de l’ordre de 95 %) contre les lésions vulvaires, vaginales et anales, quelque soit le grade, y compris chez les hommes. Des analyses ont aussi été conduites pour évaluer l’efficacité de la vaccination contre les infections par les papillomavirus non ciblés par les vaccins et les lésions qui leur sont associées. Ainsi, et en particulier pour le vaccin biva­lent, des protections croisées ont été documentées contre les infections par les papillomavirus les plus proches sur le plan phylogénétique des papillomavirus vaccinaux (HPV 31, 33, 45 et 52) et des CIN2+ associées à HPV 31, 33 et 45.¹² Une question demeure toutefois sur la persistance dans le temps de cette protection croisée dans la mesure où elle a tendance à diminuer avec la durée du suivi.
Merck a aussi développé un vaccin nonavalent ciblant cinq génotypes supplémentaires de papillomavirus à haut risque : HPV 31, 33, 45, 52 et 58. Une étude randomisée en double aveugle chez 14 000 sujets a été menée pour évaluer son efficacité par rapport à celle du vaccin quadrivalent. Le vaccin nonavalent s’est avéré très immunogène, induisant plus de 99 % de séroconversion. Il est aussi efficace que le quadrivalent pour protéger contre les infections à HPV 16, 18, 6 et 11 et contre les lésions associées (col, vulve, vagin). Dans l’analyse finale, le vaccin nonavalent confère une réduction du risque de lésions, quel que soit le grade, associées aux HPV 31, 33, 45, 52 et 58 à ces sites d’environ 97 % par rapport au vaccin quadrivalent.¹³ En théorie, le vaccin nonavalent doit protéger contre l’apparition de plus de 90 % des cancers du col de l’utérus.

Depuis l’obtention des autorisations de mise sur le marché (2007 en France), des études d’impact ont été réalisées pour mesurer l’efficacité des vaccins antipapillomavirus dans la vie réelle. Il existe deux types d’études : le premier consiste à mesurer et à comparer une cible (infection par un papillomavirus, prévalence de lésions…) dans une population identifiée comme « vaccinée » (sans pour autant savoir si le schéma vaccinal est complet ou non) et dans une population « non vaccinée » et le second consiste à mesurer la cible avant et après vaccination, c’est-à-dire dans une population n’ayant jamais été exposée à la vaccination et dans une population appariée ayant été exposée à la vaccination. Dans ce contexte, les efficacités vaccinales sont nécessairement inférieures à celles calculées dans les essais cliniques en per protocole. Néanmoins, l’impact de la vaccination doit être d’autant plus important que la couverture vaccinale est élevée. Une méta-analyse a rapporté une réduction de 64 % de l’infection par les papillomavirus ciblés par les vaccins sur six études (jeunes filles vaccinées entre 13 et 19 ans). Le niveau de protection était étroitement lié au taux de couverture vaccinale.¹⁴ En 2018, une étude très remarquée a montré en Australie une réduction de 27 % à 1,5 % de l’infection par HPV 16 et 18 après introduction de la vaccination dans des populations de jeunes femmes venant consulter dans un planning familial.¹⁵ Sur le plan clinique, les premiers résultats d’efficacité ont été obtenus sur les condylomes anogénitaux, avec une diminution du risque d’apparition de ces lésions de 40 à 90 %, 1 à 4 ans après l’introduction de la vaccination.¹⁴ Une telle diminution a été observée pour des couvertures vaccinales supérieures à 50 %. Des effets beaucoup plus modestes ont été décrits dans les études menées dans des populations ayant une couverture vaccinale inférieure à 50 %. De façon remarquable, une diminution du risque de condylomes a aussi été observée chez les hommes qui n’étaient pas vaccinés. Cet effet, lié à une immunité de groupe ou herd immunity, n’était observé que lorsque la couverture vaccinale était supérieure à 50 %.¹⁴ Les vaccins antipapillomavirus sont aussi efficaces contre le développement des lésions du col de l’utérus. Dans des travaux comparant le taux de lésions dans des populations vaccinées et non vaccinées, une réduction de 20 à 50 % des lésions de bas grade et de 30 à 75 % des lésions de haut grade associées à HPV 16 et 18 a été observée en fonction des pays et de l’âge des cohortes,¹⁶ et ce indépendamment du vaccin utilisé. Récemment, une étude menée par le registre des cancers finlandais ayant suivi à long terme deux cohortes de patientes ayant participé à un essai vaccinal ainsi qu’une population témoin non vaccinée a rapporté un taux de cancer associé à HPV 16 et 18 de 0/100 000 chez les 3 331 femmes vaccinées contre 8/100 000 dans la population témoin (8 cancers du col de l’utérus, un cancer des voies aérodigestives supérieures, et un cancer de la vulve). Si l’efficacité vaccinale est de 100 %, l’intervalle de confiance reste très large (16-100) et ces résultats méritent d’être confirmés dans d’autres études de registres.¹⁷ Au-delà de l’efficacité de la vaccination, un plan de gestion des risques a été mis en place afin de surveiller l’apparition d’éventuels effets indésirables. Une seule étude conduite en France par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé et la Caisse nationale d’assurance maladie des travailleurs salariés a montré un potentiel sur-risque de syndrome de Guillain-Barré chez les jeunes femmes vaccinées.¹⁸ Aucun autre signal de risque de maladie auto-immune n’a été relevé dans le monde (v. p. 96). Enfin, une étude récente a permis de montrer que la vaccination contre les papillomavirus était coût-efficace, au moins dans les pays développés.¹⁹

Aujourd’hui près de 300 millions de doses de vaccins anti-papillomavirus ont été délivrées dans le monde. Ce sont les jeunes femmes des pays développés qui en ont majoritairement bénéficié. En effet, l’accès à ce vaccin est très limité dans les pays en voie de développement où l’on estime que seulement 3 % des jeunes filles ont été vaccinées contre 30 % dans les pays développés. L’Organisation mondiale de la santé a lancé un appel pour une action généralisée visant à éliminer le cancer du col de l’utérus dans le monde en intensifiant l’implémentation de la vaccination et du dépistage dans les années à venir, notamment dans les pays en voie de développement. Dans ce contexte, un travail a modélisé l’impact de plusieurs scénarios fondés sur la vaccination avec les différents vaccins disponibles et le dépistage virologique.²⁰ Les estimations montrent, qu’en l’absence de modification des politiques de santé publique à l’échelle mondiale, le nombre annuel de cancers du col de l’utérus augmenterait de 600 000 cas en 2020 à 1,3 millions de cas en 2069, soit 40 millions de cancers supplémentaires d’ici 50 ans. Si une couverture vaccinale de 80 % était atteinte avec le vaccin nonavalent, ce sont environ 7 millions de cas de cancers du col de l’utérus qui seraient prévenus. Si, en plus, deux dépistages virologiques étaient proposés au cours de la vie d’une femme, ce sont 6 millions de cancers supplémentaires qui seraient évités, soit un total de 13 millions de cancers évités d’ici 2069.²⁰

Depuis une trentaine d’années, nous avons accumulé de nombreuses preuves quant à l’efficacité des vaccins antipapillomavirus. Une démarche scientifique impliquant des biologistes, des cliniciens et des épidémio­logistes a guidé le développement de ces vaccins pour démontrer leur extrême efficacité et leur innocuité¹¹ au point que certains pays envisagent d’éradiquer le cancer du col de l’utérus. Puisque les papillomavirus sont aussi responsables de lésions précancéreuses et de cancers touchant d’autres localisations, des bénéfices additionnels de la vaccination sont attendus. L’enjeu en France, aujourd’hui, est d’augmenter la couverture vaccinale qui n’est que de 25 à 30 %. Cette faible couverture vaccinale est en partie due à la circulation d’infox entraînant une certaine défiance vis-à-vis de cette vaccination, et ce en dépit de son excellent profil de tolérance. L’ensemble des acteurs médicaux, notamment les médecins généralistes, et paramédicaux, doit s’emparer du sujet de la vaccination antipapillomavirus et en assurer la promotion.