Monsieur M., 40 ans, consulte à la suite de l’apparition progressive sur plusieurs mois d’un tremblement des deux mains qui l’invalide lors des mouvements fins notamment au boutonnage de sa chemise ou au rasage. Lorsqu’il parle, ce tremblement est présent également. Il a tendance à être « plus figé physiquement mais aussi psychologiquement », selon son entourage, bien qu’il puisse avoir des sauts d’humeur. « Il tousse parfois durant les repas. Il chute par moments, il peut tomber de n’importe quel côté, comme tout le monde, vous savez », rapporte sa femme.
Question 1 - Au vu de cet interrogatoire, le(s) syndrome(s) clinique(s) que vous évoquez est (sont) :
Pas de déficit moteur, pas d’hyperréflexie ostéotendineuse ni cutanoplantaire.
Tremblement de repos + posture + hypertonie.
Tremblement d’intention + instabilité non latéralisée les yeux ouverts (mais tremblement de repos + akinésie ne rentrent pas dans ce cadre).
Pas de vertige, nystagmus, déviation des index, signe de Romberg labyrinthique.
Pas de démarche talonnante, pas d’évaluation de la pallesthésie ni arthrokinésie pour se prononcer.
Question 2 - Le(s) atypie(s) pour une forme classique de syndrome parkinsonien dans ce contexte-ci est (sont) [une ou plusieurs réponses possibles] :
Sont atypiques :
– début avant 50 ans ;
– apparition précoce : troubles de la marche avec chute, troubles de la déglutition/tableau pseudo-bulbaire, signes dysautonomiques, troubles cognitifs, dopa-résistance ;
– présence de troubles praxiques ou signes corticaux, troubles oculomoteurs, syndrome cérébelleux, syndrome pyramidal.
Ici, le patient a 40 ans et des signes qui évoluent depuis quelques mois seulement.
Un test à la L-Dopa est essayé et vous constatez des mouvements amples de la tête et de la racine des bras, un épisode de nausée suivi de vomissements et une sensation de malaise avec chute de la pression artérielle debout, une heure après la prise de la dopa.
Question 3 - Vous évoquez [une ou plusieurs réponses possibles] :
La résistance au traitement consiste en l’absence de réponse motrice dans l’heure qui suit l’administration : on parle davantage de faible ou non dopa-sensibilité.
Ici, le patient a des dyskinésies de pic/ou de milieu de dose, à la phase d’efficacité maximale du traitement.
Une heure après la prise, la dopa est à son pic sanguin, donc pas de carence.
Pas d’allergie dans le sens immunisation décrite dans la littérature, mais possible tableau cutané avec prurit, rash de fréquence indéterminée (Vidal).
La dopa périphérique, avant de passer la barrière hémato-encéphalique, favorise nausée, vomissement et hypotension orthostatique.
Après un test bien conduit avec l’échelle d’évaluation unifiée pour la maladie de Parkinson (UPDRS III), vous concluez à une faible dopa-sensibilité.
Vous constatez à l’examen clinique que le patient ne décolle pas les talons lorsqu’il s’accroupit, que ses réflexes ostéo-tendineux (ROT) rotuliens sont présents et vifs, que le balancement de ses jambes dure plusieurs secondes après avoir percuté le tendon rotulien. Il a des oscillations oculaires horizontales dans le regard horizontal. La marche funambulesque est compliquée par plusieurs embardées. Le patient rate à plusieurs reprises le stylo posé sur la table, allant trop loin avec sa main.
Question 4 - Le diagnostic que vous évoquez est :
Tableau évocateur : troubles cognitifs fluctuants au premier plan, hallucinations visuelles, dysautonomie, syndrome parkinsonien axial discret.
Tableau évocateur : syndrome akinéto-rigide asymétrique non dopa-sensible, myoclonie, tremblement d’action, dystonie, troubles de l’équilibre + signes corticaux.
Syndrome cérébelleux : avec asynergie, ROT pendulaire, nystagmus, tremblement d’action (présent au boutonnement de sa chemise), ataxie (chute à la marche, marche funambulesque avec embardées), dysmétrie avec hypermétrie.
Possible syndrome pyramidal : ROT vifs.
Syndrome extrapyramidal : tremblement de repos + hypertonie.
Tableau évocateur : syndrome parkinsonien axial et troubles posturaux au premier plan, paralysie de la verticalité du regard/retard dans les saccades oculaires, syndrome frontal, syndrome pseudo-bulbaire.
Plusieurs drapeaux rouges : syndrome cérébelleux, syndrome pyramidal, âge de début.
Le patient est hospitalisé pour complément de bilan étiologique.
Il réalise une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale montrant une légère atrophie cérébelleuse et des hypersignaux T2 des noyaux lenticulaires et des thalami.
Durant l’hospitalisation, il a un tableau d’ictère cutanéo-muqueux avec asthénie importante.
À l’examen, vous constatez une hépatomégalie. Le bilan réalisé montre : aspartate aminotransférase (ASAT) 3N, alanine aminotransférase (ALAT) 4N, phosphatase alcaline (PAL) et gamma-glutamyl-transférase (GGT) 4N ; sérologies virales négatives (hépatites, virus de l’immunodéficience humaine [VIH]).
Échographie abdominale : hépatomégalie sans signe de cirrhose.

En y regardant de plus près, vous notez une anomalie au niveau des yeux du patient (fig. 1) :
Fig. 1 (source : Duclos-Vallée JC et al., Rev Prat 2006;56:469-56.)
Question 5 - Vous constatez [une ou plusieurs réponses possibles] :
Figure : anneau de Kayser constant en cas d’atteinte neurologique, n’altère pas la vision, dépôts de cuivre dans la cornée ; pas toujours vu a l’œil nu, lampe à fente (LAF).
Question 6 - Vous vous attendez à trouver au bilan [une ou plusieurs réponses possibles] :
Diagnostic de Wilson évoqué : atteinte hépatocelluaire + atteinte oculaire + atteinte neurologique précoce (40 ans) => y penser, car il existe un traitement à vie pour stopper l’évolution et limiter les symptômes après plusieurs mois de prise. Sans traitement, entre autres : risque de cirrhose, CHC.
Biologie évocatrice : hypocuprémie (lié) ; hypoceruloplaminémie ; cuivre libre échangeable augmenté ; cuprurie élevée.
Penser aussi à faire : biopsie hépatique ; bilan génétique.
Au vu de ces éléments, vous organisez en accord avec le patient un test génétique à visée diagnostique. Il est orienté en consultation génétique.
Le test conclut bien à une mutation homozygote du gène ATP7B sur le chromosome 13.
Vous confirmez au patient le diagnostic de maladie de Wilson au vu de l’ensemble du bilan (clinique, biologique, radiologique et génétique).
S’agissant d’une maladie génétique autosomique récessive, il vous pose des questions concernant sa descendance.
Question 7 - Concernant le risque pour ses enfants (1er degré), considérant que la pénétrance de ce gène est complète, vous pouvez lui dire que [une ou plusieurs réponses possibles] :
Elle est de 50 %.
Elle est de 100 %.
Elle est de 50 %.
Grâce au dépistage effectué dans les familles à risque, le diagnostic peut être fait avant l’apparition des symptômes, et la mise en place du traitement permet d’éviter que ceux-ci n’apparaissent.
Rappel : maladie autosomique récessive, donc la probabilité d’avoir un enfant atteint est de 25 % si les parents sont HTZ, 50 % si un parent est homozygote (HMZ) et l’autre HTZ, et 0 % si un parent est sans mutation.

À NOTER 
Enfin, lorsqu’il y a désir d’enfant, la question du risque de transmission de la maladie est inévitablement évoquée. Il n’est actuellement pas proposé au conjoint de faire un examen sanguin destiné à voir s’il est lui aussi porteur de l’anomalie génétique, car les techniques utilisées ne permettent pas de rechercher toutes les mutations possibles. Pour s’assurer que l’enfant n’est pas atteint de la maladie de Wilson, un dépistage est effectué (par analyses de sang et d’urine) à partir de l’âge de 3 ans.
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