Analyse et commentaire de l’article : Kao D, Roach B, Silva M, Beck P, Rioux K, et al., Effect of oral capsule- vs colonoscopy-delivered fecal microbiota transplantation on recurrent Clostridium difficile infection, Jama 2017 Nov 28;318(20):1985-93. Doi:10.1001/jama.2017.17077
Je vous propose de lire l’article puis de répondre aux questions suivantes.
Je vous propose de lire l’article puis de répondre aux questions suivantes.
Question 1 - Cochez la (ou les) réponse(s) juste(s) :
Ce n’est pas un article cas-témoin ou exposé-non exposé.
Vrai, retenir qu’expérimental est synonyme d’interventionnel. La randomisation va permettre d’attribuer au patient une des deux interventions.
Il s’agit d’un essai interventionnel.
Il s’agit d’un essai de non-infériorité
Le terme cohorte est à réserver pour les études épidémiologiques.
Question 2 - À propos du (ou des) objectif(s) de l’étude, cochez la (ou les) réponse(s) juste(s) :
L’objectif principal est généralement rappelé à la fin de l’introduction : “To compare clinical efficacy, this randomized trial was designed to test the hypothesis that given the same amount of donor stool, FMT by oral capsule is noninferior to delivery by colonoscopy.”
“Secondary outcomes included (1) serious adverse events (infections and mortality related to FMT, colonic perforation) and minor adverse events (nausea, vomiting, abdominal pain, and fevers).”
C’est en effet une autre manière de formuler une non-infériorité.
“Patient perception on a scale of 1 (not at all unpleasant) to 10 (extremely unpleasant) and satisfaction on a scale of 1 (best) to 10 (worst) in each group.”
“Cost of intervention, microbial composition changes, and IBD flares after FMT were exploratory outcomes.”
Question 3 - Cochez la (ou les) motivation(s) rapportée(s) par les auteurs qui ont conduit à la réalisation de cette étude :
Le nombre de sujets à traiter s’interprète comme le nombre de patients nécessaire pour éviter un événement. Donc ici il faut traiter dix patients par bezlotoxumab pour permettre l’arrêt des récurrences.
“Managing recurrent CDI (RCDI) remains a major challenge.”
Attention ! Les auteurs parlent ici d’infections nosocomiales.
Les études précédentes n’ont pas utilisé de groupe contrôle.
Question 4 - À propos du recrutement des patients dans l’étude :
Faux, les patients devaient être à même de recevoir soit la transplantation fécale par colonoscopie, soit par capsule orale.
Les critères d’exclusion permettent le respect de la clause d’ambivalence.
Elle est toujours possible dans une étude.
Trop de critères d’exclusion peut rendre la population de l’étude non représentative de la population d’intérêt.
Il n’y a pas de rapport.
Question 5 - À propos du design de l’essai, cochez la (ou les) réponse(s) juste(s) :
Les patients sont issus de trois centres.
“Potential participants were enrolled between October 2014 and September 2016.”
Attention ! Il s’agit ici d’une randomisation à deux groupes parallèles car le patient ne reçoit qu’une des deux interventions. Les randomisations avec cross-over sont des types d’étude où le patient reçoit à la suite une molécule puis l’autre : on dit que le patient est son propre témoin.
On parle d’appariement dans les études épidémiologiques.
Il n’existe pas cette notion dans cet article.
Question 6 - À propos de la randomisation, cochez la (ou les) réponse(s) juste(s) :
“Stratified by age (≥ 65 vs < 65 years) and immunosuppression.”
Ce n’est pas cité dans le texte.
On se met dans les meilleures conditions pour obtenir après la randomisation deux groupes comparables en termes d’âge.
On dit qu’il existe autant de listes de randomisation que de strates, soit 4 ici. Exemple : une liste pour les patients de moins de 65 ans qui ne sont pas immunodéprimés.
Une randomisation par bloc de quatre signifie que tous les quatre patients l’effectif sera à l’équilibre entre les deux groupes. On peut trouver ainsi : AABB, ABAB, BBAA, BABA, etc.
Question 7 - À propos du critère de jugement principal, cochez la (ou les) réponse(s) juste(s) :
Il n’y a pas de notion de grandeur comme il en existe avec les valeurs biologiques, les échelles de qualité de vie…
Il n’y a pas de notion d’étude du délai avant récidive.
Il s’agit d’un critère qualitatif : « l’absence ou la présence de récidive à 12 semaines ». On dit qu’il est binaire puisqu’il y a deux issues.
Rappelons que critère substitutif équivaut à l’anglais “surrogate endpoint”. Ici, le critère est relié directement à l’objectif clinique puisqu’il s’agit de l’absence de récidive de l’infection à Clostridium difficile. Un exemple de critère de jugement intermédiaire aurait été une valeur biologique ou radiologique.
Question 8 - À propos de l’analyse statistique, cochez la (ou les) réponse(s) juste(s) :
La formule à connaître est puissance = 1 - bêta.
“At a 5% significance level.”
Faux, plus la borne de non-infériorité se rapproche de 0 %, plus il faudra inclure de sujet.
Le choix de la borne conditionne la conclusion de l’essai thérapeutique. Elle doit être justifiée au maximum par les auteurs dans l’article.
“The proposed −15% noninferiority margin was chosen based on investigators’ judgment that FMT administration by capsule was noninvasive and relatively inexpensive compared with colonoscopy, an invasive and costly procedure.”
“The proposed −15% noninferiority margin was chosen based on investigators’ judgment that FMT administration by capsule was noninvasive and relatively inexpensive compared with colonoscopy, an invasive and costly procedure.”
C’est une méthode courante dans les essais de non-infériorité.
Question 9 - Il a été décidé d’effectuer une analyse de sensibilité, cochez la (ou les) réponse(s) juste(s) :
Au contraire, il s’agissait d’inclure ces patients en utilisant la méthode du pire scénario.
Les analyses intermédiaires sont réalisées avant l’analyse principale.
Ce sont deux types d’analyse différents : l’analyse en sous-groupes permet de mettre en évidence une hétérogénéité de l’effet d’un traitement par rapport à un autre en fonction de caractéristiques.
Si celle-ci est concordante avec le résultat de l’analyse principale alors c’est en effet un argument en faveur du caractère robuste de l’analyse principale.
Question 10 - À propos du tableau 1, cochez la (ou les) réponse(s) juste(s) :
C’est la moyenne de l’âge.
75,4 % des patients du groupe transplantation par capsule orale sont des femmes.
Le tableau 1 ne montre qu’un certain nombre de facteurs de confusion potentiels, ils sont quasi infinis.
On compare à l’œil nu le tableau et les auteurs nous informent en outre que “baseline characteristics were not significantly different between the groups”.
Il ne s’agit pas d’un intervalle de confiance mais d’un intervalle interquartile.
Question 11 - Cochez la (ou les) réponse(s) juste(s) :
Il ne s’agit pas d’équivalence mais de non-infériorité.
C’est l’interprétation d’un intervalle de confiance à 95 %.
“Sensitivity analysis assuming the worst-case scenario had a similar finding.”
Il faut que la borne inférieure soit supérieure à la borne de non-infériorité choisie pour le calcul du nombre de sujets nécessaire pour parler de non-infériorité du traitement.
Attention ! Les hypothèses nulles dans les essais de non-infériorité correspondent au fait que le traitement à l’étude n’est pas au moins aussi efficace que le traitement de référence.
Question 12 - Un pourcentage plus important de patients recevant la transplantation par capsule orale a jugé leur expérience comme « pas du tout désagréable » (différence de 22 %, p = 0,01). Cochez la (ou les) proposition(s) qui peu(ven)t expliquer ce résultat significatif :
Un critère de jugement subjectif peut être très impacté par un biais de classement.
Tout test statistique significatif peut l’être à cause du risque alpha.
Cela peut expliquer un test non significatif.
Cela peut expliquer un test non significatif.
Cela peut expliquer un test non significatif.
Question: 13 - Cochez la (ou les) proposition(s) vraie(s) :
La transplantation fécale par capsule orale est au moins aussi efficace que la transplantation fécale par colonoscopie dans le cadre de récurrence d’infection à Clostridium difficile.
“In this study, PPIs or histamine antagonists were not used prior to FMT.”
Réaliser une analyse per protocole dans un essai de non-infériorité permet de se placer dans la moins bonne condition pour montrer une non-infériorité : le per protocole est en effet une analyse qui tend à accentuer les différences entre les deux groupes (à la différence de l’analyse en intention de traiter [ITT]). Donc, si une non-infériorité est montrée avec une analyse per protocole, c’est un argument supplémentaire pour son caractère robuste.
Car le nombre de sujets nécessaire d’un essai de non-infériorité est supérieur à celui d’un essai de supériorité et le test statistique principal a montré une non-infériorité.
Il est recommandé de réaliser dans un essai de non-infériorité une analyse per protocole (+++) et que cette dernière soit cohérente avec une analyse en ITT.
Question 14 - À propos de la validité et des biais dans cette étude :
Avoir inclus des patients immunodéprimés permet de rendre l’étude plus applicable aux patients qui présentent des récurrences d’infection à Clostridium difficile.
L’absence d’aveugle peut entraîner un biais de classement
La cohérence externe correspond à des résultats similaires de l’analyse principale dans la littérature
“The generalizability of these findings was limited by the enrollment criteria as patients with severe and complicated CDI were excluded.”
“In a recent FMT vs placebo trial in the treatment of RCDI, the placebo response rate was 45%.”
Question 15 - Quel est le grade de cette étude selon la classification de la Haute Autorité de santé (HAS) ?
Attention ! Ne confondez pas grade et niveau. N’hésitez pas à revoir le tableau de la HAS.
