Question 1. À propos de la conception de l’étude :
On réserve le terme de cohorte pour les études épidémiologiques. On évalue ici l’efficacité et la tolérance de la desvenlafaxine dans les épisodes dépressifs caractérisés de l’enfant et de l’adolescent
Le patient est randomisé dans l’un des trois groupes et aura ainsi une prise en charge différente selon son groupe de randomisation
Il s’agit d’un essai interventionnel
Il n’est pas question de cela, nous le verrons dans la suite du dossier, il s’agit de montrer une supériorité versus placebo
Question 2. Selon les auteurs, quel est le rationnel ayant poussé à la réalisation de cette étude ? (Une ou plusieurs réponses exactes)
Cette phrase est juste mais n’est pas une justification à la réalisation de cette étude
Première phrase classique de l’introduction d’un essai justifiant ainsi l’impact que pourrait avoir le résultat de cette étude
"Desvenlafaxine treatment appeared to be generally safe and well tolerated"
“For patients who do not tolerate or respond fully to those medications, additional antidepressant therapy options are needed”
Ce n’est pas un argument avancé par les auteurs
Question 3. À propos du design de l’étude:
Les patients sont issus des États-Unis et du Mexique
Le « cross-over » est un autre type d’essai ou le patient est son propre témoin et reçoit les deux molécules à la suite, ici le « cross-over» n’est pas réalisable
Attention ! il n’y a pas eu d’appariement dans cette étude. Il s’agit d’un terme lié aux études épidémiologiques
Des groupes parallèles signifient que les patients sont répartis dans des bras (placebo, par exemple) et qu’ils y resteront durant toute la durée de l’essai. Le terme « randomisation équilibrée » est adapté pour qualifier la volonté de créer des groupes d’effectif comparable
Ici les patients sont randomisés en trois groupes, et la randomisation est stratifiée selon l’âge et le pays, signifiant qu’il y a en fait bien plus que trois listes de randomisation
Question 4. Concernant les considérations éthiques liées à la réalisation de cette étude, cochez la (ou les) réponse(s) juste(s) :
C’est le “Data Monitoring Committee” qui analyse ces données
Dans les essais pédiatriques, on essaie au maximum d’obtenir aussi le consentement de l’enfant. Ici, il est précisé que les investigateurs ont cherché à recueillir le consentement des enfants et des parents
Il ne doit pas présenter de contre-indication à l’un des traitements. Par exemple, ici, on a exclu les patients de moins de 7ans.
“The study protocol received institutional review board or independent ethics committee approval”
La déclaration d’Helsinki date de 1964 et a été révisée à plusieurs reprises. Elle marque l’engagement du personnel médical à suivre des principes éthiques lors de recherches impliquant des êtres humains.
Clause d’ambivalence : tout patient inclus dans un essai thérapeutique doit pouvoir recevoir indépendamment tous les types de traitements étudiés. Il ne faut inclure dans l’étude que les patients qui peuvent (absence de contre-indication) ou acceptent de recevoir tous les types de traitements étudiés.
Question 5. À propos du critère de jugement principal, cochez la (ou les) réponse(s) juste(s):
Un critère de jugement binaire est un critère de type « oui » ou « non », comme la mortalité à 15jours, par exemple
Un exemple de critère censuré est la mortalité. On a alors souvent recours à une courbe de Kaplan-Meier pour présenter les résultats
Un critère de jugement continu peut prendre plusieurs valeurs, comme l’EVA
Ce critère de jugement est directement relié à l’objectif clinique, ici un score cotant la sévérité de la dépression
C’est un synonyme de critère intermédiaire
Question 6.À propos de l’évaluation du critère de jugement principal, cochez la (ou les) réponse(s) juste(s):
Comme un score de qualité de vie, par exemple. Cet adjectif s’oppose à des critères objectifs comme la mortalité toutes causes, par exemple
On ne nous parle pas d’évaluation centralisée mais d’évaluation si possible par le même praticien pour les différentes périodes. "The protocol recommended that, whenever possible, the same rater administred a given scale for the patient at each assessment"
"Site personnel administering the (…) CDRS-R (…) were approved as evaluators before conducting the assessments”
Il n’y a pas de double évaluation comme on peut le voir dans certaines études
Question 7.À propos du calcul du nombre de sujets à inclure, cochez la (ou les) réponse(s) juste(s) :
Il faut retenir dans les études de supériorité que plus la différence à mettre en évidence est petite, plus il faut inclure de patients
C’est le risque de conclure à une différence qui n’existe pas
Le risque bêta est la probabilité de ne pas mettre en évidence une différence qui existe. Ici, on obtient le risque bêta avec la formule “1 puissance”, soit 15%
“Power of 85%”
Cette étude a été menée avec 3 groupes parallèles. 111 patients doivent être inclus dans chaque groupe
Question 8. Cochez la (ou les) réponse(s) juste(s)
Lorsqu’une analyse intermédiaire est réalisée, cette dernière doit être explicitée lors de la rédaction du protocole. C’est une notion importante pour avoir une étude robuste
C’est parfois un des intérêts des analyses intermédiaires, cependant il n’est pas question de cela dans cette étude
“Results of a planned interim analysis indicated that no sample size increase was required”
“Efficacy analyses were based on the intention to treat population”
On augmente le risque de mettre en évidence une différence qui n’existe pas
Question 9. À propos du tableau 1“Demographic and baseline characteristics”, cochez la (ou les) réponse(s) juste(s):
Le tableau permet de comparer à l’œil (sans test statistique) les trois groupes et ainsi juger de la bonne réalisation de la randomisation. Les trois groupes doivent être comparables
Les tailles des échantillons ne sont généralement pas identiques au patient près car la répartition aléatoire est de mise
C’est la moyenne
Cela correspond à la “standard deviation”
Question 10. À propos de la figure 2, cochez la (ou les) réponse(s) juste(s):
Il faut être précis, cette figure représente la différence mesurée à 1,2,3,4,6 et 8 semaines du score CDRS-R totale par rapport au score à l’inclusion
Malgré l’analyse en ITT avancée par les auteurs, on observe qu’un patient randomisé a été exclu de l’analyse en ITT dans le groupe fluoxétine (visible sur le “study flow”, figure 1)
Cette information est symbolisée par l’astérisque sur la figure en dessous des 3 courbes à 1 semaine
Lorsqu’on parle d’une différence, pour être statistiquement significatif, l’intervalle de confiance ne doit pas contenir 0
C’est l’information qui découle du p<0,05 concernant la différence des scores entre desvenlafaxine versus placebo à 2 semaines
Question 11. À propos des analyses statistiques,cochez la (ou les) réponse(s) juste(s):
On précise dans le texte, paragraphe “Safety” de la rubrique “Statistical Analysis”: “The incidence rates for prespecified AEs of clinical importance were compared between treatment groups using risk difference versus placebo and associated p-values without multiplicity adjustment”
L’absence de différence ne permet pas de conclure à une équivalence
C’est la définition de l’intervalle de confiance
Car le p est inférieur à 0,05
Ici, le résultat du test n’est pas significatif car on retrouve un p=0,343 et un intervalle de confiance de 0,415 à 1,357 (qui comprend 1)
Question 12. À propos de la validité externe et interne de cette étude,cochez la (ou les) réponse(s) juste(s):
Une analyse de sensibilité permet de faire varier les résultats en changeant la méthode ou les données, par exemple en changeant légèrement la définition du critère de jugement principal pour voir l’impact sur le nouveau résultat
“The baseline severity of depression (mean CDRS-R total score, 56.5) in the current study were within the ranges reported in positive pediatric antidepressant trials"
Ce sont d’autres études qui ont utilisé un “run-in placebo” pour essayer de s’affranchir de l’effet placebo. Grace à une période de “run-in placebo”, on peut par exemple exclure les patients non observants/compliants
Avec un résultat non significatif, on ne peut rien conclure de tel !
Un test statistique non significatif peut s’expliquer par un manque de puissance
Question 13. À propos des limites et des biais dans cette études:
L’étude aura du mal à être exploitée concernant ces patients puisque les molécules n’ont pas été testées sur ce groupe
Les traitements semblent avoir une efficacité plus importante chez les patients sévères
C’est la validité externe
C’est l’inverse, l’analyse en intention de traiter était la bonne méthode dans cet essai interventionnel
“Because fluoxetine did not separate from placebo on the primary efficacy endpoint, no conclusion can be drawn from the results of this study regarding the efficacy of desvenlafaxine in the treatment of pediatric MDD”
Question 14. Si cet essai avait été réalisé en France :
L’autorisation de l’ANSM est indispensable pour les études interventionnelles, a fortiori celles qui impliquent la prise d’un traitement médicamenteux
Le CPP est le comité de protection des personnes
C’est une autorisation et non une information
L’assurance est obligatoire dans le cadre d’une étude interventionnelle
C’est le cas des études observationnelles
Voici le tableau qui résume les différentes autorisations nécessaires, notez qu’elles diffèrent selon le type d’étude :
Question 15. Quel est le grade de cette étude selon la classification de la Haute Autorité de santé (HAS) ?
Attention ! ne confondez pas grade et niveau. N’hésitez pas à revoir le tableau de la HAS.
Clause d’ambivalence : tout patient inclus dans un essai thérapeutique doit pouvoir recevoir indépendamment tous les types de traitements étudiés. Il ne faut inclure dans l’étude que les patients qui peuvent (absence de contre-indication) ou acceptent de recevoir tous les types de traitements étudiés.